背景

晚期慢性阻塞性肺疾病（COPD）可引起严重的气流限制、严重的功能受限和全身并发症，从而进行性地导致慢性呼吸功能不全，特征通常是高碳酸血症或低氧。患者一旦出现慢性高碳酸血症呼吸衰竭（CHRF），预后和病情发展更倾向于恶化，这与高死亡率和恶化复发相关。经鼻高流量（HFNC）氧气治疗是一种气体输送系统，通过鼻导管提供加热、湿化的空气，并根据需要补充氧气。HFNC可产生PEEP效应使气道正压较低，减少生理死腔，降低吸气阻力，改善黏液的清除能力。

HFNC被广泛应用于成人ICU中急性低氧性呼吸衰竭、急性高碳酸血症呼吸衰竭及拔管后患者。相关研究分析：HFNC可改善稳定型伴高碳酸血症的COPD患者健康相关生活质量（HRQOL）、减少患者病情加重的次数，持续使用HFNC可减少AECOPD发生和住院次数。然而，目前的研究多集中在HFNC的短期效应上，关于其长期效应的数据较少。长期应用HFNC对伴有高碳酸血症COPD的作用是不清楚的。

研究目的

我们假设慢性阻塞性肺病患者长期使用HFNC可减少COPD加重的次数，并改善死亡率、HRQOL和生理参数。这些研究的一些结果以前已经以预印本的形式报道过。确定研究目的：评估长期使用HFNC对于高碳酸血症型呼吸衰竭的COPD患者，是否能减少慢性疾病的恶化次数，及改善其他生理参数。

研究方法

研究设计

这是第一个评估稳定型高碳酸血症慢性阻塞性肺疾病患者接受单独长期氧疗或长期氧疗加经鼻高流氧疗52周后，评估COPD患者严重或中度加重数量的一项随机临床试验。

研究对象

年龄在40岁以上的老年高碳酸血症（全球慢性阻塞性肺疾病倡议2～4期）且接受长期氧疗（>16 h/d，>1个月）患者，共有104名参与者，每组52人。

研究方法

• 并将他们随机分配到HFNC/LTOT组和LTOT组；在入组时除接受LTOT治疗外，均按照GOLD指南接受最佳药物治疗。在整个研究期间，不允许私自改变药物治疗、开始康复或使用夜间无创通气（NIV），但 COPD加重患者暂时（14 d）除外。

• 干预措施：符合研究标准的患者随机接受LTOT或家庭HFNC/LTOT；两组研究对象都在白天进行LTOT，HFNC/LTOT组睡眠时使用HFNC以30～40 L/min流速>4 h/夜（在开始HFNC之前，医生和护士对参与者进行了培训，受试者习惯了HFNC使用），日间配合使用LTOT装置治疗。

纳入排除流程图

研究要点

在52周的研究期间，所有参与者都进行了随访，每4周进行一次随访。参与者需完成一份每日日记，记录任何上呼吸道症状的恶化（如流鼻涕和喉咙痛）及下呼吸道症状的恶化（如呼吸困难、咳痰、咳嗽和喘息），发热，或全身使用皮质类固醇或抗生素。如果连续至少2天出现以下症状之一，则可诊断为COPD加重：三种主要症状中至少有两种（呼吸困难加重、痰脓或痰量增加），或除了一种轻微症状（流鼻涕加重、气喘、疼痛）外，还有任何一种主要症状（喉咙、咳嗽或发热）。

数据采集

如果在连续COPD发作和下一个连续COPD发作之间有间隔，且间隔小于7 d，则连续两次COPD发作被视为COPD加重。轻度COPD加重被定义为在不使用全身皮质激素或抗生素的情况下得到缓解。COPD中度加重被定义为需要全身糖皮质激素和/或抗生素治疗。如果主研究员、次研究员或治疗医生认为有必要，则给予全身皮质激素和抗生素治疗14天。在以前的治疗完成后7天内给予治疗则被同样认为是加重。重度COPD加重被定义为需要住院治疗，包括紧急入院。每次就诊时，医生通过检查设备数据（仅为HFNC/LTOT组）中使用 myAIRVO2设备的总时间，评估任何不良事件（AEs）和入院情况，来验证COPD治疗方案和使用HFNC的依从性。此外，参与者还进行了HRQOL、睡眠质量和呼吸困难评估、肺功能检查以及在住院或门诊12周、24周和52周时进行了6分钟步行测试（美国胸科学会指南）。

研究结果——患者

表1显示了患者的人口学资料、吸烟史、GOLD分期及目前使用的药物情况；两组之间没有统计学差异。

研究结果——主要结局

表2显示了HFNC/LTOT可减少COPD中重度加重次数，延长无中重度加重持续时间。

研究结果——次要结局

LTOT组和HFNC/LTOT组在第52周的总生存率（百分比）分别为95.6%和94.9%。两种治疗组的中位死亡时间均未达到。

只有24周的总评分（P=0.044）和12周的冲击评分（P=0.028）组间的LSMs有显著性差异（图3）。此时 HFNC/LTOT组和LTOT组的总冲击评分LSMs（95%CI）分别为23.57（28.19，1.04）和3.81（20.75，8.36）。治疗组间质量调整生命年无显著差异（P=0.270）。在12、24和52周（图3），我们未观察到两组间严重呼吸功能不全评分或匹兹堡睡眠质量指数日文版评分变化的LSMs有任何统计学差异。在基线或12周、24周或52周时，两组之间修改后的医学研究委员会评分无显著差异。

表2显示了动脉血气结果，除12周时的PaCO₂（P=0.039）外，平均值均没有显著差异；在HFNC/LTOT组和LTOT组之间的肺功能中，我们仅在24周时FVC (2.14±0.54 L vs 2.07±0.62 L; P=0.017) 和预测FVC (66.74%±15.74% vs 65.41%±17.79%; P=0.015 ) 以及在12周时FEV₁（0.68±0.23 L vs 0.65±0.21 L, P=0.045）和预测FEV₁（26.89%±9.23% vs 26.86%±9.32%; P=0.026）之间观察到显著差异；而对于6分钟步行试验，在12、24、52周时，各治疗组步行距离变化、测前和测后SpO₂、从基线到12、24和52周的步行距离以及修改后的Brog分数均无显著差异（P>0.05）。

讨论

对高碳酸性COPD患者采用HFNC联合LTOT及LTOT单独治疗52周以上的疗效和安全性进行了评价，发现HFNC/LTOT可减少COPD中重度加重次数，延长无中重度加重持续时间。两组AEs均不常见，提示HFNC/LTOT是一种安全的治疗方法。

本研究中中重度COPD加重发生率降低，然而对生理参数和HRQOL的影响不大。此外，SGRQ-C总评分和影响评分、SpO₂和一些肺功能参数的有利变化只是短暂的。需要更长的观察期来确认这种改善是否持续。

COPD病情加重是由于多方面因素造成的，肺功能参数的改善可能是由于COPD加重的减少所致。相反，HRQOL和6分钟步行试验，则需要长时间来建立，可能需要更长的时间来改善。

使用HFNC导致长期改善的机制尚不清楚，一是湿化使分泌物清除率提高，另一是提高通气效率，进而肌力增强。COPD患者很可能因黏液纤毛功能下降而病情加重。HFNC的使用可以增强肺黏膜纤毛功能，改善分泌物的清除率。

局限性：

• 尽管本研究具有探索性目的，但没有调整重复测量的显著性水平。

• 由于缺乏患者的可用性，没有达到目标样本量。

• 在早期退出的患者中，推断存在偏见（如1例患者在6个月内退出并有2次加重时，我们估计该患者在1年内经历了4次加重）。

• 没有评估夜间的二氧化碳。这些因素可能导致了低估生理参数的改善。

结论

在长达52周的研究期间，对近期有COPD加重史的稳定型高碳酸血症患者中，HFNC可减少中度或重度COPD加重的次数，并延长无中度或重度COPD加重的持续时间。