对话大咖｜ADC耐药问题如何解？梁旭教授谈ADC耐药发展新方向！
时间：2024-11-02 23:00:52 热度：37.1℃ 作者：网络
编者按：在抗击乳腺癌的征途上，抗体药物偶联物（ADC）以其独特的治疗机制和显著的疗效，成为医学研究和临床治疗的新宠。然而，随着ADC药物的广泛应用，耐药性问题逐渐成为临床治疗中的一个重大挑战。在第三届京华乳腺癌学术研讨会上，【医悦汇】特别邀请了北京大学肿瘤医院梁旭教授做客对话大咖栏目，探讨ADC药物在HER-2阳性乳腺癌中的应用、耐药机制以及治疗策略。
医悦汇：近年来，ADC药物广受关注，您如何看待ADC药物在HER-2阳性乳腺癌中的应用？其面临的耐药机制是怎么样的？
梁旭教授：在乳腺癌治疗领域，目前市场上仅有三种ADC药物可及，分别是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）。特别是在HER-2阳性乳腺癌的治疗中，选择更是有限，只有T-DM1和T-DXd具有明确的治疗适应症。不过，预计在未来不久，可能在明年上半年，市场上将新增两款ADC药物。目前ADC药物市场竞争激烈，众多新药正在积极研发中。
在晚期后线乳腺癌治疗中，当标准治疗方案已经用尽时，ADC药物如T-DXd被视为患者的最后希望。但由于其高昂的价格，这些药物通常被保留用于后线治疗。然而，实际上ADC药物在前线治疗中可能更为有效。因此，如果未来这些药物的适应症得到批准，并且价格变得更加合理，预计会有大量患者选择在早期治疗阶段使用这些新型ADC药物，以期望获得更长的缓解期。
然而，ADC药物的耐药性问题是不可避免的，尽管这两款新型ADC药物上市时间不长，但随着时间的推移，专家已经开始遇到对这些药物产生耐药性的患者。目前，关于ADC耐药机制的研究还只是冰山一角，因为我们知道ADC耐药的机制非常复杂，药物在人体内的每个作用步骤都可能影响其疗效。
ADC药物的裂解成分也相当复杂，一线使用ADC药物后，必然会对后续ADC药物的疗效产生影响。目前，我们对ADC耐药作用机制的了解还不是很清晰。相对明确的研究方向包括抗原抗体结合不足，即靶细胞膜上的靶点蛋白表达不足，导致ADC药物无法充分发挥作用；内吞流动途径中出现问题；或是靶点基因突变导致对药物有效载荷产生耐药等，这些是已有一些研究数据支持的较为明确的耐药机制。
以T-DXd和戈沙妥珠单抗这两种备受关注的ADC药物为例，我们可以在它们的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中观察到，靶向TROP-2或HER-2的ADC药物的疗效与细胞膜表面抗原蛋白表达水平存在一定的相关性。这些发现也为未来ADC药物的开发和耐药性管理提供了重要的线索。
尽管戈沙妥珠单抗可能不需要进行TROP-2的检测，但研究表明，TROP-2低表达或无表达的患者，其无进展生存期（PFS）可能会显著降低。T-DXd亦是如此，尽管我们认为其针对不同HER-2表达水平患者都有一定的疗效，但在DAISY研究中观察到，T-DXd对于HER-2高表达、低表达和无表达的人群，其PFS呈现线性相关性，从11个月降至6个月，再降至4个月。这表明靶抗原在细胞表面的高表达可能更好地预测ADC药物的疗效。
此外，在内吞过程中，有些药物可能未能内吞至溶酶体内，而是被小窝蛋白包被的内囊泡内吞，这也可能影响ADC药物的疗效。近期一项研究显示，传统的ADC药物如T-DM1与他汀类药物联合使用时，能够显著延长PFS和OS，这是一个令人惊喜的发现。他汀类药物可能通过影响小球蛋白的表达水平，对T-DM1的耐药性有一定的克服作用。
未来，随着对ADC耐药机制的进一步研究，我们期待会有更多探索性研究出现，包括对载药耐药的研究。这将为乳腺癌患者提供更多的治疗选择，并可能改善他们的预后。
医悦汇：在ADC药物治疗后疾病进展的患者中，临床医生在选择治疗方案时面临哪些挑战？
梁旭教授：ADC的耐药性确实是一个不容忽视的问题，尤其是在ADC领域竞争日益激烈的背景下。以拓扑异构酶1为载药的新型ADC药物为例，截至今年8月份，已有107个项目在研，涉及约39个不同的靶点，其中6个主要靶点占据了超过一半的比例。这一现象预示着未来在这些药物竞相上市的同时，也不可避免地会有一些药物在研发过程中遭遇挫折。尽管如此，我们可选择的ADC药物种类确实在增加，治疗手段也变得更加多样化。
与此同时，在ADC药物带来的抗肿瘤浪潮下，医生面临的挑战无疑是棘手且迫在眉睫的。我们需要深入研究ADC的耐药机制，探索常用ADC药物使用后在耐药人群中的表现，并为后续药物的选择提供科学依据。
当前，ADC药物的联合用药策略在临床研究中变得越来越重要。这些策略包括将ADC药物与大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫检查点抑制剂、他汀类药物以及PARP抑制剂等联合使用。这些联合用药的Ⅱ期、Ⅲ期临床研究正在进行中，目的是为了实现更优的治疗效果。
医悦汇：您对未来ADC耐药治疗的发展方向有哪些建议或期许？
梁旭教授：对于即将上市的新ADC药物，临床医生更希望这些药物的研发能够考虑到不同靶点或不同载药的细分人群。特别是对于那些已经接受过ADC药物治疗的患者，如果新药的靶点或载药不同，允许这些患者参与临床研究将非常重要。这样，新药在上市之前就能向临床医生展示其在ADC药物经治人群中的疗效，这种直观的数据可以帮助解决临床医生面临的一些关键问题。
目前，我们正在密切关注针对特定患者群体的新型药物临床试验，特别是那些对传统药物如拓扑异构酶1抑制剂的ADC产生耐药性的患者。例如，SHR-A1811是一种针对HER-2的高效ADC，我们正在探索其在耐药患者群体中的潜在疗效，这无疑是一个充满希望的研究领域。
然而，成功之路并非坦途。我们必须深入研究ADC的毒性，关注患者的生活质量，并评估其对患者整体生活质量的影响（PLO）。这些因素都是推动研究进展的关键，同时也包括对生物标志物的探索，以便识别那些即使在后线治疗中也能从ADC治疗中获益的患者群体。此外，大量的真实世界数据和前瞻性研究将为我们提供宝贵的信息，帮助我们了解在ADC耐药后，新型ADC药物与传统治疗方法（如未使用过的化疗或内分泌治疗药物）相比是否具有优势。
这些研究对于确定新型ADC药物在治疗耐药患者中的潜力至关重要。尽管目前这些问题还没有确切的答案，但未来的研究将为我们提供必要的见解。我们期待这些高效的新型ADC药物能够为患者带来希望，但同时也需要为可能出现的耐药问题制定应对策略。
医悦汇：个体化治疗在ADC耐药患者的治疗中扮演着怎样的角色？
梁旭教授：在ADC治疗出现耐药性之后，几乎所有患者都会转向个体化治疗。这是因为目前ADC治疗通常作为相对晚期的治疗选择，无论是在三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌还是激素受体阳性乳腺癌的治疗中。因此，一旦ADC治疗不再有效，患者就会全面进入个体化治疗方案。
在个体化治疗阶段，对于尚未进行基因检测的患者，我们会积极推荐他们进行检测。基因检测能够揭示特定的靶点，为医生提供重要的治疗依据。如果检测结果显示患者存在可用药的基因突变，这将对后续的个体化治疗大有裨益。此外，正如之前讨论的，我们鼓励患者参与临床研究，以便在新药治疗策略中寻找生存的机会。
简而言之，个体化治疗和基因检测在ADC耐药后的治疗中扮演着至关重要的角色。通过这些方法，我们能够为患者提供更加精准的治疗选择，从而提高治疗效果和生活质量。同时，参与临床研究也为患者提供了尝试新疗法和获得潜在治愈机会的途径。
