Hey guys，烧伤后的皮肤瘙痒是一个常见的现象，尤其是在烧伤愈合过程中和愈合后形成瘢痕时期。这种瘙痒可能是由于伤口愈合过程中的自然反应，也可能是由于伤口感染、创周湿疹或瘢痕增生等原因引起的。然而，很少有人关注确定这种疾病的最有效治疗方法。各种研究报告称，下肢的患病率高达87%和100%。

瘙痒会导致心理障碍、睡眠障碍和其他对患者日常活动的不利影响。已经提出了许多治疗方法，包括抗组胺药、加巴喷丁、按摩疗法、硅胶和病灶内类固醇注射。不幸的是，这些治疗方法在严重瘙痒病例中没有显示出显著疗效。尽管使用了它们，瘙痒仍然是烧伤患者的一个持续和严重的问题。抗组胺药通常用作标准治疗。此外，加巴喷丁单独使用或与抗组胺药联合使用，已被证明比单独使用抗组胺药更有效。

近年来，对瘙痒机制的广泛研究表明，瘙痒的发展涉及复杂的途径和多种受体。这种复杂性可能解释了为什么标准治疗，如抗组胺药，仅在约20%的病例中有效。

广泛的研究已经检查了烧伤患者的瘙痒感，其病理生理学现在得到了更好的理解。表皮中的C纤维主要介导瘙痒感。研究表明，这些纤维至少有三种不同的受体类型。

在烧伤伤口愈合过程中，刺激C纤维的配体，如血浆组胺、P物质和神经毒素A，显著增加。与此同时，C纤维的数量也在增加。这种双重效应放大了刺激并导致持续瘙痒。

与烧伤疤痕相关的慢性瘙痒的标准治疗包括病灶内注射类固醇，其中曲安奈德是最常用的。其抗炎特性有助于减轻瘙痒的强度。然而，尽管这种疗法得到了广泛的应用，但许多患者并没有得到足够的缓解。

肉毒毒素（BTX）由厌氧革兰氏阳性细菌肉毒杆菌产生，已成为一种替代治疗选择。这种细菌产生八种不同的神经毒素，其中只有A型和B型获得了美国食品药品监督管理局的批准。然而，A型是临床实践中使用的主要制剂。

肉毒毒素由100kDa重链和50kDa轻链组成。重链促进与突触前神经元的结合，使轻链能够穿透细胞质。一旦进入，轻链就会靶向并失活可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）复合物的一个成分。SNARE复合物对于突触前神经元释放乙酰胆碱至关重要，其抑制会破坏神经递质的释放。

肉毒毒素产品有各种小瓶尺寸，可以在不同浓度下复溶。由于这些差异，不同肉毒毒素产品之间没有标准化的国际剂量或剂量反应等效性。肉毒毒素的扩散面积随着体积和浓度的增加而扩大。研究表明，当使用相同的体积和剂量时，不同肉毒毒素产品之间的场效应是可比的。

鉴于之前的研究结果仍然没有定论，并强调了进一步研究的必要性，本研究旨在比较肉毒毒素与曲安奈德（TCA）在伊朗阿瓦士塔列加尼医院治疗烧伤后瘙痒的疗效。

方法

这项单盲、受试者内对照临床试验涉及2024年在伊朗阿瓦士的塔列加尼医院接受治疗的60名烧伤引起的瘙痒患者。每位患者选择一个瘙痒程度最高的疤痕区域，并将该区域分为两个相等的部分，一个部分接受肉毒毒素治疗，另一个接受TAC治疗。这种患者内设计允许每个患者作为自己的对照。该研究获得了研究与技术副校长的批准，并获得了阿瓦士Jundishapur医科大学生物研究伦理委员会的伦理批准（IR.AJUMS.REC.1402.619），在伊朗临床试验注册处（IRCT）注册，注册号为IRCT20240418061517N1。这项单盲研究确保患者不知道对其疤痕的每个部分应用的治疗，尽管医生和研究人员被告知干预措施。通过R Studio软件使用计算机生成的序列对注射肉毒毒素或TAC的区域进行随机化，以尽量减少潜在的偏差。两个部分中的一个被随机分配给每个患者注射肉毒毒素，而另一个则接受TAC。所有患者在参与前均已获得书面知情同意书。记录了人口统计数据，包括年龄、性别、烧伤深度、表面积和烧伤后经过的时间。还记录了有关患者先前治疗和干预前瘙痒强度的其他信息。

这项研究使用了名为“Masport”的肉毒毒素，浓度为500单位。用2毫升生理盐水稀释后，每0.1毫升注射25单位。在初次就诊（V1）期间，只注射了一次。另一组使用浓度为每毫升10毫克的曲安奈德，每一个月给药三次（首次就诊时、首次就诊后一个月和两个月）。

患者使用视觉模拟评分法（VAS）评估并记录其瘙痒强度，范围从0（无瘙痒）到10（严重瘙痒）。此外，患者在每次就诊期间使用数字评分量表（NRS）评估疤痕疼痛，范围从0到10。每次就诊时测量疤痕厚度，并采用温哥华疤痕量表（VSS）评估疤痕严重程度。VSS评估包括四个参数：色素沉着、血管、柔软度和厚度。

对患者进行了为期六个月的随访，在此期间，他们接受了四次检查：首次就诊时（V1）、首次就诊后一个月（V2）、三个月（V3）和六个月（V4）。每次就诊时，对瘙痒强度、疼痛、疤痕厚度和VSS评分进行重新评估。

研究中包括因烧伤引起的瘙痒患者和对其他常规治疗没有充分反应的患者。排除标准包括缺乏继续参与研究的意愿、孕妇或哺乳期妇女、有凝血障碍史或服用抗凝药物的患者、对肉毒毒素过敏史、患有多发性硬化症（MS）、重症肌无力或Eaton-Lambert综合征等神经肌肉疾病的患者以及免疫系统受损的患者。

收集的数据使用R Studio 4.3.3版软件进行分析。定性变量采用卡方检验或Fisher精确检验，定量变量采用独立t检验或Mann-Whitney检验。采用重复测量或广义线性模型的方差分析来研究定量变量随时间的变化。在所有测试中，显著性水平均为0.05。

结果

本研究对60名患者（23名男性和37名女性）进行了研究，他们的平均年龄为35.72岁（范围为21至64岁），因烧伤疤痕引起的慢性瘙痒而被转诊到诊所。每个患者的选定疤痕区域被分为两个相等的部分，一个部分用肉毒毒素治疗，另一个用TAC治疗（表1）。每位患者随访六个月，在四个不同时间（治疗前、第一个月、第三个月和第六个月）收集结果。研究期间未观察到严重不良事件。一些患者报告了轻微的注射部位疼痛，几小时内缓解。没有感染或过敏反应的病例。

表1：干预前患者概况和疤痕特征（n=60）

与V1（基线）相比，在随访期间（V2、V3和V4），肉毒毒素和TAC治疗组的瘙痒严重程度、疼痛、瘢痕厚度和VSS评分均有显著改善（表2）。然而，在减少瘢痕厚度和瘙痒严重程度方面，肉毒毒素明显比TAC更有效。

对于同一患者中接受肉毒毒素和TCA治疗的两个部分，与V1相比，V2、V3和V4的瘢痕瘙痒、疼痛、厚度和VSS评分均有显著改善（表2）。

V1和V4之间的变化表明，与TAC相比，肉毒毒素治疗显著减少了瘢痕厚度（P=0.0287）。此外，与TAC组相比，肉毒毒素组的瘙痒严重程度降低更为显著（P=0.0482）。图1显示了两个治疗组V1和V2之间的疤痕厚度和瘙痒严重程度变化。

图2提供了六个月随访期间瘢痕厚度和瘙痒严重程度的详细变化。分析显示，两组瘢痕厚度从V2到V4均有统计学意义的减少（TAC:P=0.02；肉毒毒素:P=0.002）。然而，仅肉毒毒素组的瘙痒严重程度从V2开始显著降低（P=0.02），TAC组没有观察到显著降低（P=0.39）（图2）。

表2：两组四个随访期的临床结果

表3总结了两组在V4时的评估结果，表明肉毒毒素组的瘙痒评分明显低于TAC组（P=0.04）。这些发现表明，肉毒毒素在提供持续瘙痒缓解方面比单独使用TAC更有效（表3）。

讨论

在减轻烧伤引起的慢性瘙痒患者的瘙痒严重程度和瘢痕厚度方面，病灶内注射肉毒毒素比TAC更有效。与TAC组相比，肉毒毒素组瘙痒严重程度和瘢痕厚度的临床改善显著，与类似研究的结果一致。

临床数据显示，肉毒毒素和TAC均能独立改善疤痕外观和不适感。然而，到研究结束时，肉毒毒素组瘢痕瘙痒的改善明显更为持续和明显（V4）。此外，临床试验期间未报告任何不良反应。这些发现与之前的研究报告一致，例如黄等人在小鼠模型上的工作。他们的研究表明，肉毒毒素方案通过降低PGP 9.5、NGF、pSTAT3和TRPV1的表达，同时增加KOR的降低水平，从而调节烧伤诱导的机械性瘙痒。他们的研究结果进一步表明，肉毒毒素可以通过抑制神经肽释放和与神经性瘙痒相关的炎症来增强TAC的疗效和持久性，从而作为TAC的辅助药物。皮肤神经系统也通过增加神经密度和上调NGF在增生性瘢痕组织的形成中发挥作用。

图1：从第一次就诊到第六个月，TAC和肉毒毒素治疗对瘙痒强度和瘢痕厚度的影响比较（TAC=曲安奈德；BTX-A =A型肉毒毒素）

此外，之前的研究表明，肉毒毒素抑制NGF的释放，减少瘙痒，瘙痒与瘢痕厚度减少有关。皮肤神经系统通过增加神经密度和上调NGF促进增生性瘢痕组织的形成。肉毒毒素和TAC的联合治疗显著抑制了NGF的释放，限制了神经突起的生长和TRPV1的表达；因此，减少瘙痒与减少疤痕厚度相关。

Rasai等人最近的一项涉及23名患者的研究与我们的发现一致，因为它表明TAC和肉毒毒素都能缓解疤痕疼痛和瘙痒。然而，他们的结果在减少形成的瘢痕组织方面没有显示出差异。各种介质和受体与瘙痒信号通路有关。瘢痕瘙痒的分子机制尚不清楚。在特应性皮炎和银屑病等慢性炎症性皮肤病中，神经肽和神经营养或促炎因子的释放会导致瘙痒。对特应性皮炎患者的研究表明，IL-31和STAT3依赖性β-内啡肽的产生可能导致慢性瘙痒。在病理或烧伤疤痕中，慢性瘙痒通常伴有疤痕区域的疼痛，可能与疼痛处理有关。皮肤中阿片受体的直接激活可能会引发瘙痒。瞬时受体电位（TRP）通道广泛存在于细胞膜上，介导Ca2+等阳离子转运，并在各种生理过程中发挥作用。其中，TRPV1伤害性皮肤通道在瘢痕瘙痒和疼痛的产生中起着关键作用。在Huang等人的研究中，与假对照组相比，所有治疗组小鼠瘙痒性烧伤后病变表皮中PGP 9.5的表达均显著增加。此外，所有治疗组均抑制了烧伤后瘙痒和疼痛介质如NGF、STAT3和TRPV1的上调。

图2：从转诊后一个月到第六个月，TAC和肉毒毒素治疗对瘢痕厚度和瘙痒的影响比较（TAC=曲安奈德；BTX-A=A型肉毒毒素）

表3：TAC组和肉毒毒素组在第六个月（V4）的临床结果

这项研究有几个局限性。例如，我们的临床试验中没有包括联合治疗。然而，之前的研究表明，联合治疗可以改善症状。需要进一步的研究来比较临床反应，包括肉毒毒素联合曲安奈德的给药，以阐明TAC/肉毒毒素联合治疗与单一治疗相比的优势、剂量和机制。另一个限制是这项研究的样本量小，这本身就存在偏见的风险。未来具有更大样本量和更长随访期的临床试验将为TAC和肉毒毒素的治疗效果提供更有力的证据。

结论

本研究表明，肉毒毒素治疗在减少瘙痒和改善烧伤瘢痕患者的瘢痕状况方面比TAC更有效。肉毒毒素作为一种针对这些患者的创新治疗方法，可以带来显著的改善。

参考文献

1. Hoseininejad SS, Rahbar R, Farhadi M, Godarzi S. Comparative Evaluation of Intralesional Injection of Botulinum Toxin Type A versus Triamcinolone Acetonide in Treating Post-Burn Pruritus. Maedica (Bucur). 2024 Dec;19(4):763-768. doi: 10.26574/maedica.2024.19.4.763. PMID: 39974458; PMCID: PMC11834847.