前言

血液中存在着各种各样的蛋白质，正常情况下球蛋白大部分由肝脏合成，γ球蛋白由浆细胞分泌，其主要成分为免疫球蛋白。免疫球蛋白升高时可以见于感染性疾病、自身免疫性疾病及多发性骨髓瘤等。当球蛋白升高时，应通过相关检查鉴别以上疾病。

案例经过

2021年6月21日，在审核结果时发现两例球蛋白明显升高的病例。

病例1，患者女，75岁，因“摔伤致右髋疼痛、肿胀、活动受限20天”就诊于我院老年骨科，临床医生通过系统检查初步诊断“1.右股骨颈骨折2.糖尿病3.脑梗死后遗症”，CT平扫显示：1.右股骨颈骨折2.双侧肋骨多发骨折，生化GLB：69.09 g/L，余未见异常。

病例2，患者女，45岁，因“右胫骨骨梗死”就诊于我院骨伤科，CT片示：右胫骨上段、下段异常密度、考虑骨梗死。GLB：61.68g/L。查看以上两个样本状态，无溶血、脂血、黄疸等异常。

临床案例分析

病例1，患者女，75岁。主因：摔伤致右髋疼痛、肿胀、活动受限20天。查体：右下肢外旋畸形，右髋部压痛、肿胀，活动受限，右下肢轴向叩击痛阳性，余查体未见异常。糖尿病病史30年余，行胰岛素注射治疗，控制可。脑梗死病史1年余，现右侧肢体活动不利。4年前行腰椎手术。

结合患者的检查结果，入院诊断：1、右股骨颈骨折；2、糖尿病；3、脑梗死后遗症；4、腰椎术后。诊断基本明确，积极完善术前检查，准备择期手术治疗。但是2022-6-21检验科生化组老师电话通知我科主管医生，告知患者血清蛋白电泳可见“M蛋白”，提示可能与多发性骨髓瘤有关。

我科立即决定暂停手术计划，联系血液科会诊。血液科会诊意见：多发性骨髓瘤可能性，进一步完善骨髓瘤监测检查，血清免疫固定电泳，血清游离轻链，骨穿活检+流式+FISH+染色体检查。

2022-6-23患者MRI检查提示：1.右股骨颈骨折，考虑病理骨折2.右股骨中上段弥漫性异常信号，右髋臼、耻骨多发骨质破坏，多发占位病变可能性大。

结合以上检查结果，2022-6-25补充患者入院诊断，1、右股骨颈骨折；2、多发性骨髓瘤；3、糖尿病4、脑梗死后遗症；5、腰椎术后；6、双侧肋骨多发骨折。并与患者家属交代病情，调整治疗方案，转入血液科系统治疗。此患者在诊疗过程中检验科给予了及时专业的提醒，有效的帮助患者精准诊断及治疗。

病例2，主因：右小腿疼痛不适2个月。查体：右小腿上段软组织肿胀，皮肤发红，压痛明显，皮温增高，右膝关节活动受限。患者有明确发病史、既往史。查体可见：脊柱、双上肢及左下肢未见明显异常，右小腿上段组织肿胀，皮肤发红，压痛明显，皮温偏高，右膝关节活动受限。

CT显示：右胫骨上段、下段异常密度，考虑骨梗死。结合患者既往结蹄组织病病史7年，曾应用激素和免疫抑制剂治疗。考虑患者右胫骨股梗死与既往大量使用激素类药物有关，也可能与系统系红斑狼疮原发病有关。

患者球蛋白显着升高，检验科老师建议完善血清蛋白电泳及免疫球蛋白亚型以明确诊断。血清蛋白电泳示：γ区明显增多；免疫球蛋白亚型显示：IgG1明显升高。结合患者其他结果。结合患者病史和相关检查，诊断：1、右胫骨骨梗死2、结蹄组织病。患者诊断明确，准备择期手术治疗。

检验案例分析

上述两个病例球蛋白均升高引起了报告审核人员的注意，LIS查阅两个病例既往检查结果，发现病例1贫血，高度提示病例1可能是多发性骨髓瘤。立即将两个样本进行血清蛋白电泳检查，结果显示：

病例1

病例2

病例1：血清蛋白电泳可见明显M蛋白提示多发性骨髓瘤，立即通知主管医生，建议联系血液科会诊，完善相关骨髓瘤监测。2022-06-23免疫固定电泳：IgG+，K+，骨髓瘤监测：IgG：30.8g/L，IgA：0.277g/L，IgM：0.252g/L，LAMP：30.8g/L，KAPP：30.8g/L。血液科会诊意见：目前化验结果支持多发性骨髓瘤诊断。主管医生与患者交代目前诊断及治疗计划，暂停手术计划，转入血液科治疗，患者同意治疗方案。

病例2：血清蛋白电泳可见γ区条带增宽，未见明显M蛋白峰，可以排除多发性骨髓瘤。免疫球蛋白：IgG：27.8g/L显着增高（参考区间7.61-15.6 g/L），联系主管医生建议进行IgG分型检测，结果显示IgG1：37.8g/L升高（参考区间4.05-10.11 g/L），IgG2、IgG3、IgG4均在正常范围。查阅患者病历，系统性红斑狼疮，既往结缔组织病史7年，曾应用激素和免疫抑制剂治疗。因此患者“右胫骨股梗死”考虑与既往大量激素类药物应用有关。

从检验的角度通过分析和思考，以上两个病例相同之处：1.都是由于骨质破坏入院2.两者球蛋白均明显增高。但及时通过血清蛋白电泳及免疫球蛋白的检测结果，可以初步鉴别出两例患者骨质破坏的病因不同。病例1患者右股骨颈骨折发生的根本原因是多发性骨髓瘤，而病例2患者右胫骨股梗死是由于使用大量激素导致。系统性红斑狼疮属于自身免疫性疾病，IgG亚类的检查，有助于鉴别IgG4相关性疾病。

后续情况

我们的建议性报告得到临床认可，促使临床医生调整治疗方案，由之前的手术治疗改为转入血液科进行系统治疗，不仅为患者提供了更精确的治疗方案，也减少了患者的痛苦及经济负担。

知识拓展

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞无限增殖扩散为主要表现的血液系统恶性肿瘤。多发性骨髓瘤骨病（MBD）是MM最为常见的并发症，超过70%～90%的MM患者起病时即存在骨骼破坏[1]。

发生MM时骨基质和骨小梁可以大量破坏，形成溶骨性病灶，其病变主要累及颅骨、肋骨、脊柱骨及盆骨等扁骨部位，MBD可严重影响患者的生活质量和生存期。因此尽早的明确诊断，可以从根本上稳定MM患者的病情，延长生存期，减少并发症的发生，从而改善生活质量。

目前对其治疗手段多样，但概括起来主要可分为传统治疗和靶向治疗两大类。传统化疗及骨髓干细胞移植治疗[2]：化疗和骨髓干细胞移植治疗的根本目的是抑制MM细胞的增殖。对于新诊断的符合移植条件的患者来说，诱导缓解后的异基因造血干细胞移植仍然是目前的首选治疗方式。

相关研究表明，这种治疗方式可以将患者的中位生存期提高至5年以上。外科手术治疗：对于顽固性疼痛、病理性骨折及脊髓神经压迫症状，药物治疗的效果十分有限，这时候就需要通过外科手术治疗相关的溶骨性病灶，解除神经压迫症状，缓解疼痛，提高患者的生活质量[3]。局部放疗可以有效杀灭肿瘤细胞，缓解疼痛，预防病理性骨折的发生，对于脊椎压迫或者髓外病变也有较好的疗效。

系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。SLE患者中90%为女性，发病机制复杂，可能与环境、遗传、激素水平等因素有关[4]，但确切的病因仍然未知。

患者体内自身抗体主要以IgG为主，IgG抗体又分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 4个亚类，IgG亚类的降低或升高都可能是人类正常自身免疫反应紊乱的表现，由于抗原的特性以及抗原刺激的频率次数导致体内抗体反应不同，血清中IgG亚类的分布也随之发生改变，使体内IgG亚类水平的降低或升高[5]。

研究发现，许多自身免疫性疾病患者血清IgG亚类水平与健康人存在明显的差异，SLE患者不同活动度中IgG亚类分布水平较健康人群有明显差异，IgG1升高、IgG4下降明显，IgG4可用于鉴别IgG4相关性疾病，并可用于病情变化的监测指标。

案例总结

我院作为以骨科为特色的三甲医院，每年接收骨折患者3万余例。而MM的临床表现非常广泛，我院血液科张金巧主任团队在2009年通过研究1557例多发性骨髓瘤误诊分析显示多发性骨髓瘤误诊率高达65.17%，其中39.8%就诊于骨科，误诊原因多见于骨质疏松症、腰椎间盘突出症、骨折、肾炎、肾功能不全、肾病综合征等。

因此MM的早期诊断对于患者治疗及预后都发挥着非常重要的作用，但是单从球蛋白升高，我们无法鉴别其升高的原因，而血清蛋白电泳是MM的筛查及疗效监测的重要检查，我们希望这样特异性高的检测项目，更够在临床得到更好的开展和利用。

作为检验人，目的就是为临床医生和患者提供准确可靠的参考依据，分析检验数字背后的可能病因，减少误诊遗漏，让患者得到更及时的医治，实现多学科联合治疗的重要意义。

专家点评

点评专家：河北医科大学第三医院检验科副主任 孙宏勋 主任技师

临床检验工作中经常会发现球蛋白升高的现象，免疫球蛋白升高时可以见于感染性疾病、自身免疫性疾病及多发性骨髓瘤等。尤其是多发性骨髓瘤的临床表现非常广泛，而患者的首发症状却各有不同，我院骨科病人居多，更需要临床医生重视骨质破坏产生的原因，减少误诊率。同样是球蛋白升高，能够抓住蛛丝马迹，寻找证据积极的与临床沟通，探究其升高的原因，不仅丰富了自身的专业知识，也彰显了检验人员的专业素养，得到了临床医生的认可。临床检验人员要主动学习临床医学和检验医学的专业知识，运用目前的检验技术主动给临床医生提出进一步检查的建议，为临床进一步明确诊断提供帮助，提高整体医院的诊疗水平。

参考文献

[1]金炜等，多发性骨髓瘤骨病发病机制及治疗的研究进展[J].中华临床医师杂志2018，12(11)：630-634.

[2]国际骨髓瘤基金会中国多发性骨髓瘤工作组外科治疗专家，多发性骨髓瘤骨病外科治疗中国专家共识[J].中华骨科杂志，2016，36(4)：193-199.

[3]Raje N， Terpos E， Willenbacher W， et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma： an international， double-blind， double-dummy， randomised， controlled， phase 3 study [J]. Lancet Oncology，2018，19(3).

[4]刘建爱；杨旭峰；罗盼；系统性红斑狼疮患者IgG亚类分布特征及相关性分析[J]；中国卫生检验杂志；2018年20期

[5]李萍，李永哲．IgG亚类检测在相关疾病中的临床意义［J］． 中华检验医学杂志，2012，35( 3) ： 207 －211．