肿瘤浸润T细胞（TIL）是肿瘤免疫微环境（TIME）的重要组成部分，并在各种情况下显示出抗癌功效，例如CAR-T细胞疗法、TIL疗法和免疫检查点阻断疗法。然而，TIL在表型和功能上极具多样性，它们在免疫微环境中的表型特征和细胞成分组成和抗癌治疗的有效性和潜在的副作用密切相关。

随着以T细胞为主导的或联合疗法迅速扩展到用于治疗不同类型的癌症，并产生不同的治疗反应，全面了解肿瘤浸润T细胞（TIL）生物学对于有效地对患者进行分类和推进开发新的治疗方案至关重要。

2023年5月29日，德州大学MD安德森癌症中心王凌华博士和她的团队（初砚硕博士为论文第一作者）在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance 的研究论文。

该研究对T细胞在复杂的肿瘤微环境中的转录组状态的多样性以及在免疫治疗中的潜在的作用提供了更深入的了解，为理解癌症免疫治疗的耐药性带来了新的视角。

这个新的泛癌单细胞T细胞图谱整合了27个单细胞RNA测序数据集，包括来自MD安德癌症中心的9个特有的数据集，涵盖了16种癌症类型。这是迄今为止肿瘤微环境中存在的T细胞的异质性的最详细的图谱，并显示了它们的表型状态以及每种状态的相对比例和共存关系。

以下内容是对MD安德森癌症中心官网发布的关于该研究论文的新闻稿的翻译。

在MD安德森癌症中心发布的关于该研究论文的新闻稿中，论文的通讯作者王凌华博士表示，这种大型数据集和全面的泛癌症分析提供了一个很好的机会，让我们可以看到在研究单一类型的癌症以及少数癌症类型时无法看到的东西，希望这些高分辨率的T细胞图谱，包括详细注释的各种T细胞状态，成为促进未来T细胞研究和生物标志物发现的宝贵资源。

此项研究的一个非常引人注目的发现是肿瘤微环境中存在的T细胞应激反应状态（T cell stress response state，TSTR）。在以往的单细胞研究中，这类T细胞经常被忽视或者被视为与组织分离过程相关的人工产物。然而，在这项研究中，借助大规模的可用数据，我们的研究团队将这些细胞识别为一个独特的群体，与其他CD4+或CD8+T细胞亚群有明显区别，并通过多种空间分析方法确认了它们在原位组织中的存在。

可以将TSTR细胞视为一群“筋疲力尽”的T细胞，他们在对抗癌症的任务中表现得力不从心，就像生活压力过大的人工作效率可能会下降一样。虽然TSTR细胞和已耗竭的T细胞（exhausted T cells）在肿瘤微环境中都可能功能受损，但TSTR细胞似乎遵循了一条与耗竭T细胞路径不同的独特的分化途径。

TSTR细胞以热休克基因的高表达为特征，值得注意的是，在免疫检查点阻断治疗后，CD4+和CD8+T细胞中热休克基因的表达显着提高，特别是在治疗无反应的患者中。这意味着TSTR细胞可能在免疫治疗抵抗中起到了重要作用。TSTR细胞状态在多种不同的肿瘤中的发现为我们对复杂癌症生物学的理解增加了一个新的维度，并为未来的治疗方法提供了一个潜在的靶标。

王凌华博士还表示，在许多不同类型的肿瘤中都发现了这些TSTR细胞的存在，这一事实为我们揭示了一个充满高转化潜力的新领域。进一步深入地研究T细胞应激反应的发生机制，理解这些应激T细胞是如何在肿瘤微环境中被诱导的，以及探索如何停止或逆转这种TSTR状态，可以推动更有效癌症治疗策略的开发，这可能会让更多的癌症患者有益于免疫疗法。

这项研究进一步凸显了大型综合数据集在肿瘤学中的重要价值。这份全面的泛癌T细胞图谱展示了大数据分析的威力，帮助我们揭示了肿瘤内部T细胞的复杂图景。在这项研究中，我们的研究团队共描述了32种T细胞状态，并进一步确定了CD4+调节型T细胞中的7个不同亚群，CD4+滤泡辅助型T细胞中的5个不同亚群，以及增殖型T细胞中的8个不同亚群。这些发现都凸显了肿瘤微环境中T细胞状态的超高异质性，以及更深入了解这些状态如何推动疾病进展和影响免疫治疗反应的必要性。

该研究团队已在他们实验室开发的网站上https：//singlecell.mdanderson.org/TCM/分享了这份最新构建的T细胞图谱。这个网站允许内部和外部用户同时进行可视化和交互式查询，而无需具备生物信息学技能。

此外，该研究团队还开发了一个名为TCellMap的工具，这个工具使研究人员能够通过与该研究生成的高分辨率T细胞图谱进行对比，从而对数据集中的T细胞的亚型进行自动注释。王凌华博士表示，希望这些资源将证明其深入分析T细胞的价值，从而推动进一步的发现并最终带来增强T细胞治疗效果的策略。

最后，王凌华博士提到了这项研究的局限性，我们在大多数分析数据集没有相应的T细胞受体数据。目前，我们还不确定是什么触发了TSTR状态，也不清楚它们起源于哪个T细胞亚群。同样，我们还不清楚这些TSTR细胞是否和肿瘤细胞的特异性和进化有关，以及它们如何与肿瘤微环境中的其他细胞进行交流并影响它们。这些问题都需要进一步研究来回答。

以下部分内容来自于MD安德森癌症中心官网发布的关于王凌华博士人生历程的新闻报道的翻译：

从一名农村女孩到全球顶尖癌症研究中心的科学家

王凌华博士，现任MD安德森癌症中心终身教职副教授和计算肿瘤生物学实验室的负责人和首席科学家，实验室的主要研究方向是正常细胞如何癌变以及癌细胞如何产生耐药性。

王凌华 （照片来自MD安德森癌症中心官网）

王凌华在中国山东省的一个小村庄出生并长大，在她小的时候，那里的传统观念认为她应走向的道路是成为一名家庭主妇并养育孩子。事实上，由于家庭贫困而且家里还有年幼的弟弟需要照顾，她原本不大可能会读完中学。但是为了拥有一个不一样的人生，她自小就努力学习，并因优异的成绩引起了热心的学校老师们和校长的关注和支持，他们多次家访并鼓励王凌华的父母让她继续求学。

在读大学期间，王凌华依然成绩优异，她依靠奖学金和勤工俭学支付学费和生活费。也正是在大学，她第一次感受到了外面精彩的世界，并对医学和知识的热爱与日俱增。王凌华表示，从小到大，除了课本，我从来没有真正拥过自己的一本书，第一次进入大学图书馆的时候，我简直不敢相信那里有那么多的书。

自小，王凌华的梦想就是成为一名医生，治病救人。从中山大学医学院硕士毕业后，她获得了眼科执业医生执照。但是几个月后，由于家庭原因，她不得不放弃在国内的医生生涯，随家人一起前往东京并开始新的生活。刚到东京的一段时间，由于不能在当地行医，她一度对自己的未来和人生感到非常迷茫，不知道接下来的人生之路要如何走。但她很快找到了继续学习的机会，并在东京大学工学系先端研究中心癌症基因组学实验室开始了博士生涯。她表示，这段在东京大学的学习经历为她打开了全新的世界，也燃起了她对研究癌症基因组和大数据分析的热情。她意识到，通过癌症基因组的深入研究，也能够改变癌症的诊断和治疗，从而帮助更多的癌症患者。在那之后，她就迷上了癌症基因组学和数据科学。

对于一直在医学院接受培训的她来说，这无疑是一个全新的领域，她在学业上面临了许多挑战。生活上的挑战也不小，除了要适应异国他乡的生活，她还要在攻读博士的第一年背负起年轻母亲的责任。然而，3年后，即2011年9月，王凌华以优异的成绩获得了东京大学的博士学位，并荣获中国教育部国家留学基金委颁发的优秀海外留学生奖学金。在博士研究期间，她参与了全球第一例肝癌基因组的分析，并承担了东京大学胰腺癌基因组分析的主要工作。作为学生代表，她还受邀参加了国际学生学术研讨会，并在美国冷泉港举行的“The Biology of Genome”年会上作为演讲嘉宾，展示了她在胰腺癌研究领域的工作。

毕业后，她接受了知名的癌症基因组研究的领导者Dr. David Wheeler教授的邀请，前往美国贝勒医学院作为一名博士后研究员开始了新的科研生活。在此期间，她以第一作者的身份先后发表了多篇高影响力的学术论文，其中包括2014年在 Nature 和2015年在 Nature Genetics 发表的学术论文， 并于2014年晋升为讲师，2015晋升为助教授。她开始萌生了成立自己的实验室的想法。

2016年初，她邀在人类基因组年会上发表演讲。这次是来自人类基因组学年会大会主席，著名的肿瘤基因组学家，现任MD安德森癌症中心基因组医学系系主任，以及MD安德森癌症中心“登月计划”项目主任 Andy Futreal 教授的邀请。她的演讲吸引了作为听众的 Andy Futreal 教授的注意。王凌华博士回忆道，她在稍后的欢迎宴会上鼓起勇气走到 Andy Futreal 教授面前打招呼，并询问他MD安德森癌症中心基因组医学系是否有“Tenure-Track Assistant Professor“的职位在招聘。她随后递交了申请并被邀请到MD安德森癌症中心基因组医学系演讲并在众多竞争者中脱颖而出，于2017年3月加入MD安德森癌症中心基因组医学系，并于2017年夏天成立了自己的计算肿瘤生物学实验室。

照片来自MD安德森癌症中心官网

MD安德森癌症中心是全球最大且最有影响力的癌症治疗和研究中心之一，被誉为全球癌症研究和治疗的领导者。在美国新闻与世界报道的“最佳医院”排名中，MD安德森癌症中心被评为美国癌症治疗的第一名。詹姆斯·艾利森（James Allison）教授， 癌症免疫治疗的先驱，免疫检查点概念的提出者以及2018年诺贝尔生理学或医学奖得主，就来自MD安德森癌症中心并现任免疫中心主任。

王凌华博士实验室的研究方向

在MD安德森癌症中心，王凌华博士实验室致力于利用大数据对抗癌症，专注于了解正常细胞如何演变为癌细胞，以及癌细胞如何适应环境并产生耐药性。实验室的研究目标是确定癌症发展的早期阶段的关键变化，以及发现新的生物标志物和治疗靶标。

王凌华博士表示，癌细胞的异质性和可塑性在癌症的发生、发展，转移和治疗耐受中起着关键作用。深入了解这一过程将有助于我们开发有效的治疗策略来攻克癌症。

自2017年成立独立实验室以来，实验室已经高效地发表了一系列的研究成果，包括 Nature、Nature Medicine（3篇）、Cancer Discovery（3篇）、Cancer Cell 、Gut（2篇）、Science Translational Medicine、Nature Communications（5篇）、Blood Cancer Discovery，Cell Systems， 等多篇有影响力的论文。

基因组医学的前景

王凌华博士认为，随着数据科学、机器学习和人工智能的飞速发展，精准医疗和预测性肿瘤学将取得更大的进步，药物开发的进程也将加速。这些技术的进步，将使我们能够更精准地预测癌症患者对治疗的反应，复发以及出现不良反应的风险，这将为每一位癌症患者的个体化治疗提供强有力的支持。

最重要的是，通过大数据分析，我们将能够发现更好的生物标志物，建立预测模型，来精准地预测癌症的风险，这将大大提高癌症的早期发现率，并制定更为有效的预防策略，降低癌症的发病率，并阻止癌前病变向恶性肿瘤发展。她表示，期待在不久的将来，能够看到数据科学和临床医疗的完美结合。

原始出处：

Chu， Y.， Dai， E.， Li， Y. et al. Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance. Nat Med (2023). https：//doi.org/10.1038/s41591-023-02371-y.