乳状体（Mammillary body，MB）是下丘脑中两组核团组成，即内侧乳核和外侧乳核，参与记忆过程。近期研究表明在AD模型小鼠中MB脑区存在较大程度的淀粉样蛋白沉积。在AD患者尸检组织报告中也发现MB脑区存在淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结病变。

2023年4月19日麻省理工学院Picower学习与记忆研究所蔡理慧团队在Science Translational Medicine杂志上发表文章揭示了一类位于MB脑区外侧乳核的神经元，调控AD疾病相关的记忆障碍。

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AD小鼠模型中LM神经元更容易出现损伤

研究人员通过对AD模型小鼠MB脑区组织进行单细胞测序，发现了MB两类神经元：Rprm标记的内侧MB神经元（简称MM)，其功能主要与离子通道活性有关，Tac2标记的外侧MB神经元(简称LM)，其功能与核糖体的结构成分有关。

形态学结构分析发现LM神经元胞体大小比MMs神经元胞体要大。电生理实验发现MM神经元动作电位发放频率更多，其动作电位阈值较低。病毒示踪实验发现LM神经元主要投射到丘脑前背侧核，MM神经元主要投射到丘脑前内侧核腹侧核，两类神经元投射完全不一样。

进一步通过单细胞测序发现6月龄AD模型小鼠Tac2阳性LM神经元凋亡相关的基因表达上调，其密度明显降低，而MM神经元并没有这种变化，这就表明LM神经元对AD相关的神经退行性病变更加敏感。

图1：LM神经元和MM神经元功能不同

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AD患者MB脑区也存在LM和MM类型神经元

研究人员对AD患者MB脑区组织进行单细胞测序发现同样该脑区存在LM和MM两种亚型神经元，其中MM神经元也富集表达离子通道亚基相关的基因，LM神经元突触活性相关的基因表达也上调，其神经元密度也出现降低，这些结果表明LM和MM两种神经元的功能及其在AD疾病中的变化在人类和小鼠之间具有保守性。

图2.AD模型小鼠LM神经元放电频率显着增加

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LM神经元活性增强驱动AD模型小鼠记忆障碍

电生理记录表明2月龄AD模型小鼠LM神经元放电频率显着增加，而在6月龄这种神经元活性进一步增强，此外，该神经元自发性兴奋性突触后电流增强，而MM神经元并不出现这种变化。化学遗传学技术慢性激活正常小鼠LM神经元活性后引起空间学习障碍和恐惧线索相关的学习障碍。

抗癫痫药左乙拉西坦可通过与突触囊泡糖蛋白SV2A结合减弱神经元活性，发挥治疗癫痫的作用。原位杂交实验发现2月龄AD模型小鼠LM神经元SV2A表达水平显着增加。AD模型小鼠MB脑区在接受左乙拉西坦注射后可明显改善空间学习障碍。

图3：MB脑区注射抗癫痫药物后可明显改善空间学习障碍

总结

本文通过单细胞技术揭示了MB脑区存在两类保守性的神经元，其中LM神经元在AD发病进程中更容易损伤，在抑制该神经元活性后可改善记忆障碍。

原始出处：

WEN-CHIN HUANG ZHUYU PENG MITCHELL H. MURDOCK， et al. Lateral mammillary body neurons in mouse brain are disproportionately vulnerable in Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine， 2023.