KRAS是人类癌症中最普遍的致癌驱动因素，常见于约 14% 的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者和 3%-4% 的结直肠癌 （CRC） 患者。KRASG12C突变在其他实体瘤中也被发现，尽管频率较低，包括阑尾（3%-4%），胰腺（1%-3%），小肠（1%-3%），胆道（1%），子宫内膜（1%-2%）和卵巢癌（1%-2%）。

目前尚无批准的靶向治疗方案可用于除NSCLC以外的KRASG12C驱动的实体瘤患者。近期发表在journal of clinical oncology上的一项Ⅱ期临床研究评估了阿达格拉西布在携带KRASG12C突变的其它实体瘤患者中的临床活性和安全性。

方法：截至2022年10月1日，入组期为2020年3月-2022年9月（30个月），共入组64例KRASG12C突变的不可切除或转移性实体瘤患者（不包括NSCLC和CRC）。使用肿瘤组织对54名患者和对10名患者进行血液循环肿瘤DNA采样确定KRASG12C突变的存在。总共有63名患者在数据截止时接受了至少一剂阿达格拉西布治疗。中位随访时间为16.8个月，中位治疗持续时间为6.6个月。中位年龄为65岁，既往全身治疗的中位数为2。

该队列包括具有以下肿瘤类型的患者：胰腺癌（n=21），胆道癌（n=12），阑尾癌（n = 10），卵巢癌（n = 5），未知原发癌（n = 4），胃食管交界处/食管癌（n = 4），子宫内膜癌（n = 3），小肠癌（n = 3），乳腺癌（n = 1）和胶质母细胞瘤（n = 1）。截至数据截止，49名患者停止治疗，主要是因为疾病进展（n = 30），健康恶化（n = 9），无关治疗紧急不良事件（n = 4），退出（n = 3）和死亡（与治疗无关;n = 3）。主要终点是客观反应率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。

研究结果：在57例可测量疾病患者中，ORR为35.1%（20/57）。

在九种不同的肿瘤组织学中观察到临床反应，在完整的分析集中，按肿瘤类型划分的ORR为胰腺（n = 7/21;33.3%），胆道（n = 5/12;41.7%），卵巢（n = 2/4;50.0%），未知原发性（n = 1/4;25.0%），胃食管交界处/食管（n = 1/3;33.3%），子宫内膜（n = 2/3;66.7%），小肠（n = 1/2;50.0%）和乳房（n = 1/1;100%）。7例阑尾癌患者（包括6例黏液性阑尾腺癌）未观察到客观缓解; 6例患者（85.7%）病情稳定。

BICR评估的中位缓解持续时间为5.3个月（95%CI，2.8至7.3）;在数据截止时，14名患者正在进行治疗。根据BICR评估的PFS为7.4个月（95%CI，5.3至8.3）。

安全性分析：在安全人群中的63例患者中，任何级别的阿达格拉西布（胶囊制剂）的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为96.8%，25.4% 的患者报告 3 级 TRAE，1 名患者观察到 4 级 TRAE（1.6%;发热性中性粒细胞减少）。没有5级TRAE。最常见的任何级别TRAEs（≥20%的患者）是恶心（49.2%），腹泻（47.6%），疲劳（41.3%）和呕吐（39.7%）。最常见的3级TRAEs（≥5%的患者）是疲劳（6.3%）和心电图QT延长（6.3%）。任何级别的TRAES导致25例患者（39.7%）的阿达格拉西布剂量减少，28例患者（44.4%）的剂量中断。总体而言，没有患者因TRAE而停用阿达格拉西布。

结论：阿达格拉西布表现出令人鼓舞的临床活性，并且在这一罕见的KRASG12C突变实体瘤预处理患者中具有良好的耐受性。

 

参考文献：

DOI: 10.1200/jco.23.00434