Science:多吃鱼更聪明?孙金鹏/张岩/于晓/冯世庆团队揭示膜受体识别脂肪酸中不饱和双键并产生差异性信号转导机制

时间:2023-03-14 22:36:01   热度:37.1℃   作者:网络

碳碳双键和单键广泛存在于自然界中。碳碳双键与单键相比,双键的键长更短、键能更大并有 sp2 杂化,这形成了π键并使得所有原子排列在同一平面上,而π平面的存在使双键的结构比柔和的单键更加刚性。同时,具有双键的分子与单键相比会显示出不同的生物学功能。

双键在自然界中普遍存在,脂肪酸就是一个很好的例子。脂肪酸不仅是动物的重要膳食来源和细胞的重要结构成分,它还具有调控受体信号传导、基因表达以及在各种生理条件下调节全身能量稳态的功能。

含有碳碳双键的脂肪酸被称为不饱和脂肪酸,双键所在位置的不同也使得不饱和脂肪酸的形式不同,决定了不饱和脂肪酸的多样性。根据双键距离脂肪酸C端的位置,不饱和脂肪酸又分为ω-3,ω-6,ω-9脂肪酸。不饱和脂肪酸相对于饱和脂肪酸对生理功能的实现贡献更大。例如,鱼油中的主要成分就是三种ω-3脂肪酸,二十二碳六烯酸(DHA), 二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(ALA)。其中,DHA是构成胎儿脑组织的重要成分之一,对于脑细胞的发育起重要作用;EPA可以帮助降低体内胆固醇和甘油三酯的含量,起到促进饱和脂肪酸代谢以及疏导清理心脏血管的作用,但是饱和脂肪酸的摄入会增加心血管疾病的患病风险。

能够被脂肪酸及其衍生物激活的受体称为脂肪酸受体。GPR120(FFAR4)是脂肪酸受体家族成员之一,可识别长链脂肪酸,包括鱼油成分中的ω-3脂肪酸、亚油酸(LA)以及油酸(OA)等常见脂肪酸。GPR120被激活后可以偶联多个下游的不同效应器分子,包括Gq、Gs、Gi 和 β-arrestin。

前期研究表明,GPR120可通过其下游Gq信号通路促进GLP1的分泌,进而促进胰岛素分泌,达到降血糖的目的;通过Gi信号通路促进胰岛素以及抑制胃饥饿素的释放;纤毛中的GPR120可以通过其下游Gs信号通路控制脂肪的形成;还可通过介导β-arrestin2信号通路发挥抗炎作用。尽管GPR120识别不同脂肪酸在包括抗炎作用、提高胰岛素敏感性、促进GLP-1的分泌、控制脂肪的形成以及骨的分化等生理过程中作用被广泛研究。

但是GPR120是如何识别脂肪酸特定位置的双键,又是通过怎样的机制识别单双键并将信号转导至下游不同效应器,这些关键科学问题并不清楚。探究脂肪酸受体如何识别不同的不饱和脂肪酸类型,并产生具体的信号功能,成为亟需解决的脂肪酸信号转导和代谢的重要科学问题。

2023年3月2日,山东大学于晓-孙金鹏教授研究团队,联合浙江大学医学院、良渚实验室张岩研究员团队以及山东大学第二医院冯世庆教授团队,在 Science 期刊在线发表了题为:Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor(双键的识别引起脂肪酸受体偏好性信号转导)的研究论文。

研究团队利用冷冻电镜解析了在4种脂肪酸配体(EPA、LA、9-HSA、OA)和小分子激动剂TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq复合物高分辨率三维结构。

这项发现揭开了GPR120芳香氨基酸选择性识别不饱和脂肪酸不同位置的双键来响应下游不同效应器发挥众多功能的神秘面纱,具有里程碑的意义,为推动开发精准靶向GPR120的新型高效不饱和脂肪酸类药物提供了理论依据和结构基础,同时为糖尿病、肥胖以及炎症等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。

研究团队通过系统药理学分析发现,这些脂肪酸,尤其是不同位置具有双键的脂肪酸对GPR120下游各信号通路具有不同的偏好性,且只有ω-3脂肪酸具有Gs活力。

进一步分析提出了GPR120的芳香族氨基酸识别不饱和脂肪酸双键的机制,并使用了生物化学与计算生物学等多种方法进行了详细的探究。尤其是通过比对GPR120结合不同脂肪酸分子的复合物结构,发现GPR120的配体口袋内共有9个芳香族氨基酸参与了不同位置双键的特异性识别。

通过对比GPR120偶联不同G蛋白亚型复合物结构,发现了影响GPR120下游信号通路偏好性的氨基酸以及潜在的途径,揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以与不饱和脂肪酸双键形成π:π相互作用并通过识别不饱和脂肪酸特定位置的双键将特异信号转导至不同下游信号通路从而发挥不同的生理功能。

此外,研究还发现TUG891选择性识别GPR120的结构基础以及GPR120的疾病相关SNP位点的结构基础。

GPR120-Gi/Giq复合体及配体电子密度

浙江大学毛春友研究员、博士研究生秦娇,山东大学肖鹏教授、博士研究生陶晓娜、张超和山东大学齐鲁医院博士后贺庆涛博士为本文共同第一作者;山东大学孙金鹏教授、浙江大学张岩教授、山东大学于晓教授和山东大学第二医院冯世庆教授为文章共同通讯作者。贺庆涛博士由山东大学的孙金鹏教授,冯世庆教授和于晓教授共同指导。

专家点评

阮雄中:重庆医科大学校长助理,重庆医科大学脂质研究中心(教育部、重庆市重点实验室)主任,首席科学家

鱼油富含ω-3不饱和脂肪酸EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸),作为保健品多年来一直被认为有预防心血管疾病,高甘油三酯血症,肿瘤,和免疫炎症性疾病的作用。ω-3不饱和脂肪酸在预防心血管疾病中应用历史较长,但是前期研究间的结论差异较大。最近的OMEMI研究表明1.8g/天ω-3不饱和脂肪酸(EPA/DHA)并不能减少近期老年急性梗死幸存者的心脏事件,但REDUCE IT研究却证实了大剂量高纯度EPA 4g/天,能进一步大幅度降低心血管主要终点事件。这使得Omega-3脂肪酸究竟是否能降低心血管主要终点事件变得扑朔迷离。

为什么鱼油的临床研究会出现如此大的差别呢?其中最主要的原因之一剂量问题:如果每天摄入的鱼油剂量不够,就起不到有效的心血管保护作用;第二是纯度问题:大剂量鱼油(2-4克/天)如果纯度不够,大剂量的摄入面临着可能的杂质(如重金属污染)的副作用,甚至存在潜在诱发新发房颤的风险。因此急需要研发一种鱼油类似物,可以低浓度高亲和力激动鱼油受体和下游信号通路,从而达到有效的心血管保护和降低血脂等作用。尽管已有的研究标明鱼油中的不饱和脂肪酸通过激活膜受体GPR120起到抗炎和改善代谢的作用,但天然ω-3不饱和脂肪酸(EPA/DHA)如何与GPR120相互作用?这一过程并不清楚。更让人感兴趣的是,饱和与不饱和脂肪酸都能够激活 GPR120,但为什么只有不饱和脂肪酸对新陈代谢有益?这些现象提示同一GPR120受体与饱和/不饱和脂肪酸结合,可能会激活不同的下游信号通路。要回答这些问题,就必须要弄清鱼油与GPR120受体精确的相互作用模式及其下游信号通路激活机制。

令人振奋的是,GPCR药理学专家孙金鹏教授,联合内分泌代谢专家于晓教授,GPCR结构药理学专家张岩教授和骨代谢专家冯世庆教授等在最近 Science 发表的这篇文章运用详细的药理学和细胞生物学表征,结合冷冻电镜结构生物学和计算生物学等研究手段,系统解析了鱼油受体GPR120结构,分析了GPR120识别不饱和脂肪酸双键的机制,并发现特定位置的芳香族氨基酸阵列对不饱和双键的识别会引起下游不同的信号转导。通过分析ω-3不饱和脂肪酸或合成化合物TUG891刺激的GPR120的G蛋白和阻滞素活性,发现这些脂肪酸和合成化合物表现出不同的偏好性信号特性,只有有益的ω-3不饱和脂肪酸(EPA/DHA)能够激活Gs信号。这些重大发现解决了该领域多年来的一个困惑,为下一步开发靶向GPR120的特异性小分子药物(特异的鱼油类似物)奠定了理论上和方法上的基础。

由于鱼油的心血管保护作用与人种和遗传背景相关,有报道亚洲人更容易从鱼油治疗中受益。因此这个重大发现,对于发现针对中国人群的GPR120受体的激动剂/小分子药物,降低我国人民心血管疾病风险,促进“健康中国”战略有重要意义。

陈政:哈尔滨工业大学生命科学中心研究员

自由脂肪酸可以作为营养物质提供能量,也可以作为信号分子调控生命活动。鱼油中富含ω-3脂肪酸,具有抗炎和预防代谢性疾病/心血管疾病的功效。早期的研究提示GPR120是ω-3脂肪酸的功能性受体,但ω-3脂肪酸结合并调控GPR120的具体分子机制并不清楚;GPR120在不同细胞里偶联不同的下游信号分子(Gq、Gs、Gi和β-arrestin)介导不同的生物学效应,但是GPR120选择性激活下游信号分子的分子机制还不清楚;饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸均可激活GPR120,但只有特定不饱和脂肪酸激活GPR120,才具有抗炎和预防代谢性疾病的功效,其具体分子机制也不清楚。

针对这些重要的科学问题,山东大学孙金鹏教授、冯世庆教授、于晓教授与浙江大学张岩教授团队通力合作,解析了不同脂肪酸与GPR120-G蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭开了不同脂肪酸结合GPR120受体激活G蛋白的神秘面纱,结合系统药理学分析、计算生物学和细胞功能实验,阐明了GPR120受体内的芳香族氨基酸可以通过Π-Π作用识别脂肪酸不同位置的双键,进而影响GPR120结合不同的下游信号分子。这些重要成果不仅是理论上的重大突破,也为开发针对GPR120的药物或保健品提供了坚实基础。

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