越来越多的人认为免疫系统参与了阿尔茨海默病(AD)的发病机制。最近的全基因组关联研究(GWASs)已经在小胶质细胞中表达的基因内或附近建立了AD风险位点。这形成了先天免疫系统参与该病早期阶段的概念，因此，人们致力于研究先天免疫与AD的关系。最近一项观察性研究的meta分析显示，免疫相关信号分子C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、α1抗凝乳蛋白酶、脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lp-PLA2)活性和纤维蛋白原均与全因痴呆风险相关。适应性免疫系统对AD的作用尚不清楚，但最近的一项观察性研究发现AD患者脑脊液中CD8+ T效应记忆细胞克隆扩增，揭示了AD5的适应性免疫反应。此外，之前有研究发现先天免疫细胞水平越高，患痴呆症的风险就越高，而适应性免疫细胞水平越高，则防止痴呆症发生。鉴于大多数现有研究的观察性设计，以及在试验中研究免疫系统对AD的影响的难度，尚不确定观察到的关联是否具有因果关系，是否独立于其他风险因素，且不受反向因果关系的影响。

Lana Fani等通过利用免疫和炎症循环生物标志物的大规模基因组研究数据，以及国际阿尔茨海默病基因组学项目(IGAP)的大型AD数据集GWAS和海马体积GWAS，实施了一项双样本MR研究(1)探索免疫细胞更高或更低循环水平的遗传易感因素和信号分子与AD风险之间的关联;(2)探讨这些生物标志物的遗传易感性与海马体积的关系;(3) 利用有限的关于循环免疫和炎症生物标记物遗传易感性的先验证据，探索其与AD和海马体积之间的关联;(4)通过聚类分析，探讨不同的遗传变异是否以不同的方式影响暴露，进而影响AD和海马体积。该研究成果发表在Translational Psychiatry杂志。

这项研究的目的是通过进行一项双样本孟德尔随机化研究，探索基因预测的免疫和炎症循环水平与阿尔茨海默病(AD)的风险和海马体积之间的关联。该研究鉴定了12种免疫细胞标记物和衍生比率(血小板计数、嗜酸性粒细胞计数、中性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数、血小板/淋巴细胞比率、单核/淋巴细胞比率、CD4计数、CD8计数、CD4 / CD8率和CD56)和5种信号分子(IL-6、纤维蛋白原、CRP、Lp-PLA2活性和质量)作为主要研究指标。其他遗传上可用的免疫生物标记物与AD的先天联系较弱，作为次要指标。采用国际阿尔茨海默病基因组学项目(IGAP) GWAS数据集(21,982例;41944名欧洲血统对照)进行AD关联性分析。

初步孟德尔随机化研究循环免疫细胞和信号分子水平与阿尔茨海默病和海马体积的关系。所示的是来自主要逆方差加权元分析的结果。所有免疫细胞或信号分子均未通过FDR<5%的多重检测阈值(q <0.05)。

循环细胞因子和生长因子与阿尔茨海默病和海马体积的继发性孟德尔随机化相关性。显示的是来自次级逆方差加权元分析的结果。所有免疫性状均未通过FDR<5% (q<0.05)的多重检测阈值。

对于海马体积，从一项GWAS meta分析中提取数据，该meta分析对33536名欧洲血统的参与者进行了研究。使用FDR<5% (Q值<0.05)对多重比较进行p值校正后，主要指标或次要指标均未显示与AD或海马体积有统计学意义的关联。CD4计数与AD相关性最强(优势比为1.32,P<0.01, Q>0.05)。Cochran Q测量的MR逆方差加权meta分析以及多重暴露的加权中位数和加权模式存在异质性。进一步的聚类分析没有显示可以以不同方式影响风险因素的变异聚类。

聚类分析探讨异质性。显示的是个体变异与暴露和结果的遗传关联;线条表示置信区间。当限制在每个聚类≥0.8和≥4个变异的聚类概率赋值时，没有识别出变异的聚类。

该研究发现基因预测的免疫细胞和信号分子作为主要指标与AD或海马体积之间没有关联。类似地，次要指标包括免疫和炎症生物标志物的基因预测水平，均未显示与AD或海马体积有统计学意义的关联。敏感性分析显示异质性的证据，但没有发现变异的聚类。

这项研究表明，遗传预测的免疫和炎症循环生物标志物与AD风险或海马体积无关。未来的研究应更深入地探索适应性免疫在AD中的作用，特别是T细胞和CD4亚型，并在其他种族中证实这些发现。

原文出处

Fani, L., Georgakis, M.K., Ikram, M.A. et al. Circulating biomarkers of immunity and inflammation, risk of Alzheimer’s disease, and hippocampal volume: a Mendelian randomization study. Transl Psychiatry 11, 291 (2021). https://doi.org/10.1038/s41398-021-01400-z