视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是中枢神经系统（CNS）的一种严重炎症性疾病。它主要影响视神经和脊髓，但也可能发生脑损伤。NMOSD的一个特点是水通道蛋白-4（AQP4）抗体呈阳性。据报道，60%-90%的NMOSD患者具有血清抗AQP4抗体（AQP4+NMOSD患者）。多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，其特征是脱髓鞘在时间和空间上的传播。

与AQP4+NMOSD不同，MS在病程中有进展阶段。脑萎缩，尤其是皮质和灰质萎缩，与认知和残疾的恶化相关。据报道，与健康对照组相比，NMOSD患者的丘脑体积显著减少，但MS患者的丘脑体积减少幅度大于NMOSD患者。然而，这个问题仍然存在争议。另一方面，另一项研究显示，健康对照组和NMOSD患者的整个丘脑体积没有差异。另一项研究还报告，与NMOSD患者相比，MS患者的灰质体积（GMV）显著降低。此外，最近报道了复发缓解型MS（RRMS）患者的无症状进展和纵向脑萎缩。同时，NMOSD患者的纵向脑萎缩尚未得到充分研究。迄今为止只有一项研究报告了NMOSD患者的纵向脑萎缩。在一项回顾性队列研究中调查了AQP4+NMOSD和RRMS患者的纵向脑萎缩。

该研究回顾性分析了千叶大学附属医院收治的114例AQP4+NMOSD患者和283例RRMS患者的临床资料。患者登记过程和研究设计所示。包括间隔>1年,使用同一扫描仪进行两次MRI扫描的患者。当MRI-1和MRI-2之间的间隔尽可能大时，选择两次MRI扫描（MRI-1和MRI-2）。由于类固醇可通过引起类固醇相关假性萎缩而影响脑体积，因此在脑部MRI扫描前60天对MS发作进行类固醇治疗时。由于AQP4+NMOSD患者接受泼尼松龙治疗以防止发作，因此在脑部MRI扫描前60天内开始泼尼松龙脉冲治疗时，排除了磁共振成像。所有AQP4+NMOSD患者均符合2015年NMOSD1国际诊断标准，且如前所述，通过基于细胞的分析检测AQP4抗体呈阳性。同时，所有RRMS患者均符合2017年McDonald's诊断标准，通过细胞分析检测的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体为阴性。为了尽量减少疾病修饰药物（DMD）对脑萎缩的影响，包括AQP4+NMOSD和RRMS患者，在MRI-1和MRI-2之间持续相同的DMD治疗。

流程图和研究设计

首先，所有符合上述纳入标准的患者均纳入研究1。在研究2中，仅纳入MRI-1和MRI-2之间无临床复发和残疾进展的患者，以仅比较临床稳定的患者。残疾进展的定义也与先前报道的相同。也就是说，如果基线Kurtzke的扩展残疾状态量表（EDSS）得分为0，1.0到5.0。在MRI-1中，EDSS评分增加1.5、1.0和0.5分别被视为残疾进展。最后，进行年龄匹配研究，作为研究3。年龄匹配如下：；研究2中AQP4+NMOSD和MS患者按年龄分类。AQP4+NMOSD的年轻患者通过选择年龄差异小于5岁的MS患者进行匹配。选择年龄最接近的患者作为配对患者。如果有几个候选者，则进行掷硬币以确定年龄匹配的患者。

AQP4+NMOSD和MS患者MRI-1和MRI-2之间的脑体积百分比变化

对人口统计学特征（包括MRI-1的性别比和年龄）和临床特征（包括MRI-1的病程、MRI-1的EDSS评分、从发病到MRI-1的年化复发率（ARR）、最后一次发作的月数、从基线治疗开始的月数以及寡克隆带（OCB）的阳性率）进行了调查。等电聚焦法检测脑脊液（CSF）OCB的阳性率。为了研究AQP4+NMOSD患者脑萎缩的病理生理学，比较了AQP4+NMOSD患者的年萎缩率，以及是否有一些临床特征，包括过去的视神经炎、脊髓炎、脑干病变和长脊髓病变史。此外，还研究了复发次数与年萎缩率之间的关系。长脊髓病变定义为>3个椎体节段。根据MRI-1之前所有脊髓图像中显示最大脊髓病变长度的图像测量脊髓病变（椎体段）的长度，并研究长度与年萎缩率之间的相关性。

与MS患者相比，AQP4+NMOSD患者在MRI-1上的年龄和EDSS评分显著较高。另一方面，AQP4+NMOSD患者的OCB阳性率低于MS患者（分别为18.5%和67.3%）。两组之间的其他项目，包括女性比例、疾病持续时间、发病后ARR和DMD发病后的月数，均无差异。在AQP4+NMOSD患者中，25名患者单独使用泼尼松龙，6名患者使用泼尼松龙加硫唑嘌呤（n=5）和泼尼松龙加厄库利珠单抗（n=1）。在使用泼尼松龙治疗的患者中，泼尼松龙的中位剂量为7.5 mg/天（IQR:2.5，范围：5-15）。另一方面，26名、22名、5名和2名MS患者分别接受了干扰素-β、芬戈利莫德、富马酸二甲酯或纳他利珠单抗治疗。5例AQP4+NMOSD患者和5例MS患者在MRI-1未接受治疗。

年龄匹配的AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2中NGV、NWV和NBV高于年龄匹配的MS患者。另一方面，与年龄匹配的MS患者相比，年龄匹配的AQP4+NMOSD患者MRI-1和MRI-2的NLV较低。然而，两组之间NGV、NWV和NBV的年萎缩率没有差异。所有其他项目，包括ΔEDSS、从MRI-1到MRI-2的年数以及MRI-1和MRI-2的ICV，在两组之间没有差异。NBV、NGV和NWV的年萎缩率没有显著差异。

                            年龄匹配的AQP4+NMOSD和MS患者在MRI-1和MRI-2中的临床特征和脑体积

结果显示，MRI-1和MRI-2之间的ΔEDSS（MRI-2处的EDSS减去MRI-1处的EDSS）和ARR没有差异。AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2之间的时间比MS患者长。ICV与MS患者相比，AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-1和MRI-2的NLV较低。AQP4+NMOSD患者的MRI-1和MRI-2的NWV较高，但NGV、NWM和NBV的年萎缩率在两个患者组之间无差异。比较了NGV、NWV和NBV伴或不伴持续泼尼松龙的年化萎缩率。结果显示，不伴持续泼尼松龙的患者（n=5）的NBV和NWV的年化萎缩率明显高于伴持续泼尼松龙的患者（n=31）（p=0.008和0.003，分别）。NGV的年萎缩率无差异（p=0.45）。研究1中AQP4+NMOSD患者的年龄和EDSS评分高于MS患者。

MS患者的OCB阳性率高于AQP4+NMOSD患者。在MRI-1上，两组患者的女性比例、病程、发病后ARR、上次发作后的月数和DMD发病后的月数没有差异。共有24名AQP4+NMOSD患者在MRI-1接受治疗（仅泼尼松龙治疗，n=20；泼尼松龙加硫唑嘌呤，n=3；和泼尼松龙加厄瓜利珠单抗，n=1）。另一方面，41例MS患者接受MRI-1治疗。研究表明，即使在临床稳定的AQP4+NMOSD患者中也可能发生纵向脑萎缩。MS患者的NBV年萎缩率的中值在研究1中为0.46，研究2为0.42，在研究3中为0.44，这些值处于先前报告的健康对照者脑萎缩率（0.1%～0.3%）和MS患者（0.6%～1.35%）之间的中间值。MS患者脑萎缩率的病理范围为>0.46%，特异性为90%，特异性为>0.40%，特异性为80%。

总之，即使在临床稳定的AQP4+NMOSD患者中也可能发生纵向脑萎缩。数据表明，在AQP4+NMOSD患者中，脊髓损伤后的死亡退行性变可能导致脑灰质萎缩。未来的研究不仅应该揭示MS患者的脑萎缩，还应该揭示AQP4+NMOSD患者的脑萎缩。 

Masuda H, Mori M, Hirano S, et al Silent progression of brain atrophy in aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 06 August 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-326386