2021年8月28日，ESC 2021大会重磅公布FIGARO-DKD研究结果，再次证实非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮（Finerenone）对2型糖尿病伴肾功能损害患者的心血管保护作用。

研究结果提示，非奈利酮，一种选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，能显著减少2型糖尿病伴轻中度肾脏受损患者复合心血管事件发生率，结合2020年8月新英格兰杂志发表的FIDELIO-DKD结果，提示非奈利酮能减缓2型糖尿病伴严重CKD患者肾病进展并降低心血管结局事件率，因此提示非奈利酮对2型糖尿病伴所有级别CKD患者均具有心血管保护作用，从轻度的蛋白尿患者到CKD II－IV期患者，且它的获益是在患者接受指南用药（RAS拮抗剂）和良好降压降糖治疗基础上获得。

因此，非奈利酮可能成为未来2型糖尿病合并CKD患者防治心血管风险的又一有效手段。

2型糖尿病患者，心血管疾病事件和死亡风险均显着升高，当合并有慢性肾病（CKD）时，心血管风险更加剧。接近40%糖尿病患者存在CKD［包括不同程度的蛋白尿和内生肌酐清除率（eGFR）下降］。糖尿病患者一旦出现微量蛋白尿，心血管风险就开始增高，当eGFR<60ml/min/1.73m²时，心力衰竭发生机率倍增，且动脉粥样硬化风险也增高。国际指南推荐，2型糖尿病合并CKD患者，需积极降压、降糖，并采用RAS系统拮抗剂以及近期被验证获益的钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）进行治疗，但即便接受规范治疗的糖尿病肾病患者，残存心血管风险仍很高，且CKD进展显著。

盐皮质受体过度激活，会促进炎症和纤维化，导致心、肾和外周血管损害，使心血管风险增高。增高的醛固酮水平，也可以促进CKD、心力衰竭、冠心病和卒中的发生。非奈利酮是一种新型的非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂，本述评将通过FIGARO-DKD和 FIDELIO-DKD研究结果，来分析非奈利酮可能可以为糖尿病合并CKD患者带来的心血管保护作用。

FIDELIO-DKD研究、FIGARO-DKD研究简介及FIEDELITY荟萃分析结果

FIDELIO-DKD研究2和FIGARO-DKD研究1均为验证非奈利酮在糖尿病伴CKD患者中疗效和安全性的研究。两者均为大样本、双盲、1：1随机、安慰剂对照、事件驱动的临床研究，所有入选患者均已接受最佳的指南推荐用药（RAS拮抗剂）和积极的降压、降糖治疗。出于伦理要求，所有有临床症状的心功能不全患者均不入选。FIDELIO-DKD研究入选的是2型糖尿病合并肾功能严重受损的患者，而FIGARO-DKD研究则入选了2型糖尿病合并轻中度肾功能受损的患者，从表1可以看出，非奈利酮能降低2型糖尿病合并所有不同分级肾功能不全患者的心血管结局事件。

表1. 非奈利酮改善糖尿病肾病患者心血管结局的研究简介

本次ESC congress还公布了整合FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究所有受试者的FIEDELITY荟萃分析，它是一项基于受试者个体数据为基础的研究，目的是评估不同等级肾功能不全的2型糖尿病患者接受非奈利酮治疗后复合心血管终点获益或肾脏终点获益之差别。超过1.3万受试者，中位数随访时间3年，研究发现非奈利酮能降低2型糖尿病伴所有等级肾功能不全患者14%的心血管风险（非奈利酮和安慰剂组复合心血管事件率分别为12.7%和14.4%）、 23%的肾脏不良风险（非奈利酮和安慰剂组肾脏复合结局事件率分别为5.5%和7.1%），这些获益均是在受试者已接受指南推荐的标准治疗基础上获得。

关于非奈利酮的若干思考

1. 非奈利酮对新发心衰事件的显著减少是其最突出的特点。上述两项研究中，非奈利酮治疗糖尿病伴不同程度肾功能损害患者获得的心血管事件显著获益，很大程度上来源于因心衰住院率显着下降，比如，在FIGARO-DKD研究中，单项心血管结局事件，非奈利酮组仅心衰住院率较安慰剂组获得有统计学意义的下降（分别为3.2% vs 4.4%， HR0.71， 95% CI 0.56-0.90），而心源性死亡、非致死性心梗和卒中单项事件，虽有下降趋势，但均未达统计学意义。FIGARO-DKD研究入选时，剔除了有射血分数下降的症状性心衰患者，因此，研究结束时因心衰入院率的显著下降应该源于受试者新发心力衰竭减少。由于糖尿病伴CKD患者，发生心力衰竭风险增高，因心衰加重入院或死亡风险亦增高，因此，非奈利酮降低心力衰竭发生和加重的作用，能大大改善糖尿病伴CKD患者的生活质量，同时也可降低糖尿病伴CKD患者的因反复心衰入院带来的沉重卫生经济负担。

2. 非奈利酮对2型糖尿病合并CKD患者心血管疾病的一级和二级预防均能获益。在FIDELIO-DKD 研究中，非奈利酮降低糖尿病伴CKD患者心血管结局事件的获益与患者既往有无心血管疾病（CVD）史无关。该研究基线有45.9%患者存在CVD史，研究结束时，患者基线有无CVD病史，对非奈利酮治疗下取得的心血管获益结论无相互影响（基线有CVD史者，HR 0.85，95%CI 0.71-1.01；基线无CVD史者，HR 0.86，95%CI 0.68-1.08），这提示，糖尿病合并CKD患者，无论是一级预防还是二级预防，在RAS系统抑制剂和血压血糖控制前提下，非奈利酮均能带来进一步获益。

3. 非奈利酮安全性。在前述研究中，非奈利酮组的不良事件发生率和安慰剂组相似。就盐皮质激素受体拮抗剂常见的高钾血症而言，非奈利酮组高钾血症发生率的确高于安慰剂组，但高钾血症发生率与患者基线肾功能有关，比如，FIDELLO-DKD研究中受试者肾功能明显差于FIGARO-DKD 研究（平均eGFR分别为44和68 ml/min/1.73m2），FIDELLO-DKD研究中非奈利酮组高钾血症发生率高于FIGARO-DKD 研究（分别为18.3%和10.8%），均显着高于安慰剂（FIDELIO-DKD 研究中，安慰剂组为9.0%；FIGARO-DKD 研究中，安慰剂组为5.3%）。两研究中，因高钾血症提前中止研究的比例非奈利酮组均较安慰剂增高（FIDELIO-DKD 研究中，分别为2.3% 和0.9%；FIGARO-DKD 研究中，分别为1.2% 和0.4%），但总体比例很低。两个研究中均无致死性不良事件发生。在另一项非奈利酮对照螺内酯的耐受性研究中，非奈利酮10mg/天组的高钾血症发生率低于螺内酯25-50mg/天组（分别为4.5% vs 11.1%）因此，非奈利酮应用于糖尿病合并不同严重程度CKD患者是安全的。

结论

FIDELIO-DKD 研究和FIGARO-DKD 研究充分证实，2型糖尿病伴所有程度的肾功能受损患者（包括仅有蛋白尿而肾功能分级在I-II级的患者），在接受指南推荐的RAS系统拮抗剂和积极降压、降糖基础上，选择性的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮治疗能带来近一步的心血管结局事件显着获益，尤其是因心衰住院率可以大幅降低。因此，为延缓糖尿病群体发生最终的心血管不良事件，早期筛选出糖尿病已伴有CKD的患者及其关键，尿白蛋白肌酐比值的检测显得尤为重要。以RAS系统拮抗剂为基础，SGLT2i的推广应用，及盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的结果问世，糖尿病伴CKD患者的心血管事件防控和肾功能保护的治疗前景值得期待。

原始出处：

Pitt B， Filippatos G， Agarwal R， et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021 doi： 10.1056/NEJMoa2110956 [published Online First： 2021/08/28]