放弃他汀治疗最常见的原因是副作用。因而超过一半的这组药物能带来的潜在益处也同时被舍弃了。与此同时，覆盖超过80,000名参与者的安慰剂对照试验并未发现与安慰剂相比，他汀类药物症状增加的证据。所以，当病人出现服用他汀类药物的相关症状时，医生必须明确这些症状是否真的来源于他汀类的使用。如果在停止或重新开始他汀时症状消失或再次出现，这能够证明他汀类药物“背锅不冤”?

这项他汀类药物副作用或反安慰剂的自我评估方法(SAMSON)试验招募了因严重副作用而放弃使用他汀类药物治疗的参与者。每位参与者都接受了12个月的他汀类药物、安慰剂和无治疗片剂治疗，每天通过智能手机应用程序收集症状评分。并评估放弃他汀类药物的参与者在他汀类药物、安慰剂和未接受治疗时的每日症状评分。

 

1、参与者特征

在2016年5月1日至2019年3月1日期间，共有62名符合条件的参与者进行筛查。其中60例符合条件且是随机的(图1)。随机参与者的平均年龄为65.5±8.6岁。在尝试了2种不同的他汀类药物后，所有人都放弃了他汀类药物(IQR: 2到3)。既往他汀类药物治疗的中位持续时间为1.06年(IQR: 0.13 - 3.30年)。在46（77%）的随机参与者中，他汀类药物的使用指征是一级预防。表1为完整的基线特征。

在入组前，导致放弃他汀类药物治疗的最常见症状是"肌肉疼痛"（n = 36，60%）、"疲劳"或"疲劳"（n = 9、15%）和"抽筋"（n = 6、10%）。

 

2、他汀类药物、安慰剂和无治疗的症状评分

在60名患者中，49名患者完成了为期12个月的全程治疗。图2为6例患者的完整数据。

混合模型的边际平均症状评分在无治疗组月为8.0分（95% CI:4.7-11.3)，安慰剂组月为15.4分（95% CI:12.1-18.7;P & lt;0.001 vs无片剂月)，他汀类药物月16.3 (95% CI:12.1-18.7; P < 0.001 vs无片剂月;P¼0.39 vs安慰剂月)，如下图左边所示。

 

最初与患者咨询组一致的主要终点计算是每个参与者的个体化反安慰剂比率。在一些症状负担较轻的参与者中，分母(他汀类药物症状超过无药片)出乎意料地小或为负，导致比率变得极端，并非正态分布。使用个体-患者反安慰剂比率计算反安慰剂比率的结果为2.2(95%置信区间:62.3至66.7)。因此，一位统计学家（C.S.）推荐从汇集的患者数据中计算比率，反安慰剂比为0.90。

3、因无法忍受的症状而导致用药月的提前终止

总共，60例患者中有31例至少提前一个月停用了一片药物(其中26例停用了他汀类药物，23例重叠停用了安慰剂)。共有84个用药月被提前停用:213个他汀类药物月中有46个(21.6%)，中位停药时间为15天(IQR: 6-20天)，221个安慰剂月中有38个(17.2%)，中位停药时间为18天(IQR: 9-21天)。停用他汀类药物的频率并不明显高于安慰剂(OR: 1.48;95% CI: 0.85-2.62;P¼0.173)(上图，右半部分)。有8名患者仅提前一个月停用他汀类药物，5名患者仅提前一个月停用安慰剂。

4、没有完成试验的参与者

总共有11名参与者没有完成整12个月的试验。其中5人因症状严重而退出。参与者17在服用安慰剂一个月后退出。参与者22在服用他汀后的第2和第3个月立即出现极端症状，但不是第1个月。参与者40在服用他汀的2个月期间出现明显症状，但在尝试安慰剂的1个月之前退出了试验。受试者42提前1个月停用安慰剂和1个月停用他汀类药物。最终共54名参与者提前2个月停止服用安慰剂。

5、症状发生和消除的时间过程

我们研究了开始服用片剂时症状出现的强度能否表明该片剂是否为他汀类药物(图3)。图3的顶部显示了所有患者的平均症状时间过程，下方显示了每2个月的完整原始数据，参与者从无药物剂(灰色)到用药月(红色表示他汀类药物，蓝色表示安慰剂)，按强度的增加排序。症状出现的强度并不能预测片剂是他汀类药物还是安慰剂(or: 1.02;95%置信区间:0.98-1.06;P¼0.28)。

图4反映了停药后的症状缓解。症状缓解的程度不能预测该片剂是他汀类药物还是安慰剂（or: 1.01;95%置信区间:0.98-1.05;P¼0.48)。症状的缓解非常迅速，55%的参与者在停药后的3天内症状得分下降了一半以上，不管药片是他汀（50%的情况）还是安慰剂（60%的情况）。

6、重新启动他汀类药物疗程

在每个参与者按计划完成试验的6个月后，60人中有30人（50%）成功地重新开始应用他汀类药物。另有4名参与者表示，他们计划重启他汀类药物，1人无法联系。剩下的25位,不再应用他汀类药物的原因如下：副作用（n = 18），胆固醇自发改善（n = 4），回忆之前他汀类药物并未降低胆固醇（n = 1），新确诊神经退行性疾病（n = 1），认为自己"太老"（n = 1）。在重新启动他汀药物疗程的30名受试者中，有10人再次在试验期间因无法忍受的副作用而停止服用。

小结

到底是什么引起他汀类药物副作用？他汀类药物副作用的一个可能来源是直接的药理作用。他汀类药物旨在干扰肝脏代谢，减少胆固醇的产生。安慰剂对照试验表明，他汀类药物确实会提高血液中肝酶的水平，但不会引起症状。然而，在SAMSON中，他汀类药物的副作用并不比安慰剂大。第二种可能性是，开始服用他汀类药物的患者可能会增加本已存在的症状。SAMSON通过没有无药物期和多个他汀类药物期和安慰剂期排除了这一问题。第三种可能性是，患者或医生试图通过非正式试验开始和停止服用药片来检验因果关系，无意中产生了错误的关联。不幸的是，如果没有预先计划，他汀类药物往往会在症状最严重时停止(并且自然地趋于下降)，在症状缓解时重新开始(而且只会变得更糟)。这些非正式实验错误的结论取代了不确定性。而SAMSON以随机顺序预先安排的每月治疗周期消除了这个错误。

最后，病人可能会预想某些症状，来源于包括来自朋友和家人的报告，媒体和互联网报道，以及说明书中列出的副作用。临床医生对症状报告的反应是通过改变剂量、频率或药剂来加强患者的信念，即他汀类药物是症状的原因。为此，SAMSON测试了无片剂和安慰剂片剂两组，这揭示了预期的副作用(即反安慰剂)是主要贡献，因为安慰剂的症状比不用药严重得多(P<0.001)，安慰剂则与他汀无差异(P = 0.388)。此外，10名被迫提前几个月停用药片的参与者，在讨论了他们的个性化结果后，成功地重启了他汀类药物治疗。

服用他汀类药物的副作用是可验证的，但是可能是来源于服用药物这个行为，而非药物是否含有他汀类药物。平时患者和医生用药或停药行为错误地将副作用归因于不存在的关联，此错误应由包含无药物期的 3 臂交叉试验防止。这个实验中有一半曾报告副作用的患者成功地重新启动他汀类治疗。

原文来源：

Howard et al，Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment.

JACC VOL. 78, NO. 12, 2021 SEPTEMBER 21, 2021:1210 – 1222