新皮质的扩展和折叠与人类的智力和认知有关，但皮质折叠背后的分子和细胞机制仍然知之甚少。

2022年11月21日，中国科学院动物研究所焦建伟团队在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Human SERPINA3 induces neocortical folding and improves cognitive ability in mice”的研究论文，该研究表明人SERPINA3可以诱导小鼠新皮质折叠并改善认知能力。该研究报道了人类基因SERPINA3与回旋有关。具体来说，SERPINA3的过表达诱导了新皮质折叠，增加了神经元的丰度，提高了认知能力。

SERPINA3促进了外放射状胶质细胞（oRG，也称为基底径向胶质细胞）的增殖，并增加了上层神经元的数量。下游靶点Glo1被确定参与了SERPINA3诱导的回旋。此外，SERPINA3通过与Glo1启动子结合促进oRG的增殖。行为表现评估显示SERPINA3敲入小鼠的认知能力增强。总之，该研究的发现将丰富对新皮质扩张和脑回旋的理解，并为智力残疾和无脑畸形综合征的可能治疗提供见解。

在人类进化过程中，新皮质的扩张使得更高的智力能力和更好的认知功能得以实现。这种扩张的一个关键方面是脑回旋的形成，它允许扩大皮质表面积以适应有限的颅骨空间。这些进化特征反映了由各种神经干和祖细胞亚型及其神经源性分裂所产生的皮层神经元的较高数量。最近的研究表明，灵长类动物皮层中出现了一个外室下区（oSVZ），由大量增殖的外放射状胶质细胞（oRG）、中间祖细胞（IPs）和有丝分裂后神经元组成。

oRG细胞被认为是脑脑物种皮层折叠的主要原因。为了支持这一假设，一些研究表明，在不同的物种中，oRG与皮质折叠有关。Trnp1表达的下调导致oRG生成的增加和随后大脑皮层的回旋。此外，ARHGAP11B、TBC1D3和TMEM14B的过表达促进了基底祖细胞（BPs）的扩张，导致自然无脑小鼠或无脑貂的皮层回旋。然而，控制oRG细胞和oSVZ发育的细胞和分子机制，以及这些机制驱动新皮质折叠的潜力，还没有完全了解。

成年cKIf/+小鼠新皮层持续扩张和皮层神经元数量增加（图源自Cell Discovery ）

最近的研究发现，在胚胎发育过程中，光滑小鼠新皮质和人类胎儿新皮质在基因表达上有许多进化差异。在人类脑室RG （vRG）和oRG中表达，但在小鼠神经发生过程中不表达或低表达的基因更有可能与皮质扩张相关。作者先前搜索了现有的vRG、oRG、IP细胞和神经元的详细单细胞转录组数据集，发现人类基因SERPINA3就是这样一个潜在的候选基因。

人类SERPINA3与小鼠Serpina3n具有61%的同源性。此外，SERPINA3在径向神经胶质细胞中高表达，但在小鼠神经发育过程中，Serpina3n在大脑中不表达。因此，这一结果表明SERPINA3可能与新皮质发育有关。大多数关于SERPINA3的研究仅限于其对丝氨酸蛋白酶的抑制功能和机制，但一些研究表明，它也起到转录调节剂的作用。该研究报告了SERPINA3在神经发生相关基因的转录调控中的新作用。

在本研究中，SERPINA3在胚胎小鼠新皮层中过表达促进了BPs的产生和自我更新，并进一步增加了皮质厚度和诱导回旋。单细胞RNA测序（sc-RNA Seq）证实了SERPINA3条件敲入小鼠皮层上层神经元的增加。此外，SERPINA3条件敲入小鼠在行为测试中表现出增强的学习和记忆能力。这些结果表明，人SERPINA3在小鼠中的表达与皮质扩张和认知增强有关。有趣的是，该研究发现SERPINA3作为转录因子或辅助因子促进了Glo1的表达，而Glo1先前被发现参与了BPs2的增殖。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00469-0.