《自然》深度综述:延缓衰老,从基础到临床

时间:2022-12-07 17:59:34   热度:37.1℃   作者:网络

撰文:步步先生

最是人间留不住,朱颜辞镜花辞树,人总是要老的,衰老是一种不可逆转的自然过程。人老了,不一定都患病,但衰老却会给疾病可乘之机。而一旦患上老年病,就会出现病理性衰老,反过来又会加速机体的老化。

有人说:衰老是不可抗拒的,就像时间之箭不可阻挡一样。面对衰老,我们难道真的无能为力吗,在你心中衰老真的是一种不可逆转的生命现象吗?

随着医学的发展,人们逐渐认识到实现“长生不老”不太现实。但是,可以适当干预衰老进程和寿命长短。国际顶级期刊Nature 上发表的一篇综述,列出了最具希望的研究性延缓衰老疗法。今天,我们解读一下。

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衰老领域的里程碑事件

我们先看一看几种不同的衰老途径,并看看衰老领域的里程碑事件。

一个里程碑事件是,1939年,发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命。首次证明了衰老过程是可塑的,也由此开启了此后50年的遗传研究。需要注意的是,限制热量有极大的好处,不仅增加了寿命的长度,而且抑制衰老相关疾病的发生发展。 点评:从这个角度看,管住嘴很重要,不但健康,而且长寿。

衰老领域的关键发现

不同物种的寿命可遗传特性,所谓千年王八万年龟,基因很重要。不同物种的寿命从几天到几十年不等,相差极大。

1952年,Peter Medawar提出,在自然选择下,衰老是物种繁殖后,各种机能下降的结果。研究表明,晚繁殖蝇的寿命几乎是早繁殖蝇的两倍,并且差异是可遗传的,证实了基因决定寿命的理论。

又一个里程碑事件是单基因可影响寿命。在模式生物秀丽隐杆线虫中,单基因敲除age-1 可延长40%~60%的寿命。出人意料,调控寿命涉及成百上千个基因,竟然一个单基因直接影响这么大的寿命。自此此后,运用遗传学手段研究衰老的成果如雨后春笋,根据GenAge上的数据,已经有800多个基因已经被鉴定出来参与调节线虫的寿命进程。

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衰老背后的信号通路机制

随着时间的推移,科学的进步,衰老研究已经从“知其然”发展到“知其所以然”的研究。背后的信号通路至关重要,诸如热量限制。下面,我们择其重要信号通路,介绍一番。

▉ (一)胰岛素样信号通路

1993年,美国加州大学旧金山分校的Keyon教授,发现在25℃,daf-2 突变体会使秀丽隐杆线虫在幼虫时期进入dauer(发育停滞)状态;daf-2 突变体可延长2倍的寿命。线虫中的这些调控寿命的基因,哺乳类动物中也有,那就是胰岛素类信号通路的关键作用因子(age-1 基因编码磷脂酰肌醇-3激酶,daf-2 基因编码胰岛素样受体,daf-16基因编码FOXO样转录因子)。令人惊喜的是,酵母和果蝇中同样如此,抑制胰岛素类信号通路中的关键因子都可以延长寿命。

这表明多个物种的胰岛素样信号通路,在调控寿命这方面是类似的。我们从模式生物中探索人类衰老进程是可行的。

▉ (二)mTOR信号通路

雷帕霉素可以抗真菌,还可以抑制细胞的生长和参与免疫调节。哺乳动物的TOR基因被称为mTOR。

雷帕霉素受体激活后,可通过调节mRNA翻译、自噬、线粒体功能、核糖体合成及代谢等生物学过程,促进细胞生长与增殖。TOR与饮食限制相关。在饮食限制条件下,能量分配会从进行生殖倾向于维持体细胞运行,从而延长寿命。

TOR作为一个保守的营养感应因子,参与调控生长和维持能量转换以及寿命。更有趣的是,当同时抑制TOR和胰岛素类信号通路中的关键因子rsks-1和daf-2,其功效是可以互相促进的,可延长5倍的寿命。

▉ (三)Sirtuins 和 NAD+

Sir2是一种保守蛋白,参与调控酵母的寿命。酵母饮食限制条件下,Sir2可以诱导产生寿命延长的表型。Sir2相关蛋白都统称为sirtuins,通常利用其脱酰酶的作用,去除目标蛋白赖氨酸残基上的酰基,包括乙酰基、琥珀酰基和丙二酰基。Sirtuins为总代谢调节因子,控制热量摄入,预防衰老,因此延长了健康寿命。

NAD +是所有活细胞中关键的氧化还原辅酶。它可作为辅酶,也可作为底物。随着衰老,NAD +水平和sirtuins的活性会降低;随着肥胖,NAD +水平和sirtuins的活性同样会降低。

当限制热量、禁食、葡萄糖限制,或运动都会使得NAD +水平升高,可促进健康寿命延长。使用NAD +补充剂可能会产生寿命延长。NAD+水平下降可能加速衰老,而在衰老时,补充适量的NAD+可能具有保护作用。

步步先生点评:从这个角度看,少吃多运动可延长健康寿命!

▉ (四)昼夜节律(生物钟)

NAD+水平呈现昼夜节律波动,通过SIRT1将生物钟与代谢调节联系起来。SIRT1的去乙酰化酶活性依赖于NAD+。特定区域NAD+浓度的变化,可能会对不同sirtuins的活性产生不同的影响。

衰老的常见标志是昼夜节律行为(睡眠 - 觉醒周期)的逐渐丧失。热量限制对生物钟有影响,通过影响节律相关基因的表达,促进昼夜节律的稳态影响生物钟。热量限制促进寿命延长也是需要生物钟的参与。这些发现表明,昼夜节律失调不仅仅是衰老的生物标志,而且可能是机体衰老的内因。

步步先生点评:从这个角度看,睡眠不足或熬夜或失眠,均可导致机体衰老,甚至影响寿命

▉ (五)线粒体与氧化损伤

随着科技发展,研究人员发现随着年龄的增长,氧化损伤会进行堆积。但是这些氧化损伤是否是造成衰老的原因尚不明确。许多研究表明,对呼吸作用的调控可以延长寿命。新陈代谢过程中产生的氧化损伤,在某种程度上限制了寿命。

尽管,机体中高水平的氧自由基与细胞损伤和炎症有关,但是低水平的氧自由基可以通过“线粒体毒物兴奋效应”(mitohormesis)增强细胞的抵御能力。很多都是这样,低水平有益,高水平有害,很好的诠释了过犹不及这个成语。

线粒体功能紊乱,会影响很多基因的表达,包括参与调控蛋白质折叠的基因,抗氧化防御相关基因和新陈代谢相关基因。

总之,线粒体的功能可影响不同背景下的衰老进程,至于如何影响,需要进一步研究。

▉ (六)细胞衰老

60年前,人体细胞的分裂能力是有限度的理论首次被发表。细胞分裂的停滞在后期的研究中被认为是细胞衰老的一种现象。

衰老细胞特征主要表现在三个方面:细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和衰老分泌表型。细胞增殖受阻主要是由于端粒变短功能丧失引起的。衰老的细胞广泛存在于老化和患病的组织中。细胞培养研究表明,细胞衰老是各种衰老表型和疾病发生的标志。

衰老细胞是大多数年龄相关疾病的驱动因素,包括阿尔兹海默症、帕金森病、动脉粥样硬化、心血管功能紊乱、肿瘤、造血和骨骼肌干细胞功能丧失、非酒精性脂肪肝病、肺纤维化、骨关节炎和骨质疏松。

如果清除这些衰老细胞,会怎样?科学家发现一种新型药物可清除这些衰老细胞,即senolytics(达沙替尼和槲皮素的混合物)。已经在小鼠和人类的细胞或组织中进行测试,效果良好。

▉ (七)慢性炎症

免疫系统衰老也称免疫衰老,是造成“慢性炎症”的原因之一。慢性炎症(Inflammaging)是在2000年提出来的,是指生物体在年老时,其细胞和组织中炎症标志物的水平升高,这会导致慢性炎症的发生。慢性炎症处于一种低级的、不增殖的及慢性的促炎症反应的状态。慢性炎症与大多数与年龄相关的疾病有关,包括癌症、II型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病以及老年综合征。

造成慢性炎症的原因很多,包括遗传、肥胖、氧化应激、慢性感染。值得注意的是,热量限制可以减少炎症反应,可延长寿命。

点评:从这个角度看,消除体内慢性炎症,可以延长寿命或延缓衰老。

▉ (八)蛋白质稳态

蛋白质组的稳定性,与自然长寿有机体有关。随着正常衰老,许多蛋白变得不可溶,并在多种组织中积聚。调控寿命的不同信号通路也可以从不同层面调控蛋白质稳态。例如,胰岛素信号通路可以调控分子伴侣的表达,mTOR信号通路可以调控自噬。

和年龄相关的蛋白质稳态的失调,可能可以对阿尔兹海默症、帕金森疾病中,神经毒肽的加工和折叠作出解释。

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科学抗衰 渐行渐近

随着我们对衰老的深入了解,运用科学手段延缓衰老渐行渐近。

  • 控制衰老的基因非常多。这意味着,通过人为方式干预衰老的空间很大,延缓衰老不再遥不可及。

  • 控制衰老的基因高度保守。这意味着,模式生物中延长寿命的事实对人类可能同样适用。

健康长寿是人类的终极目标,而健康长寿意味着要对抗衰老和疾病。针对衰老开发的药物,已经证实有多种可以延长小鼠寿命的药物。已经证实有5种可以延长小鼠寿命的药物(包括括雷帕霉素、阿卡波糖、去甲二氢愈创木酸、17-α-雌二醇和阿司匹林)。目前,正在进行测试的具有延缓衰老的另外五种药物(包括二甲双胍、雷帕霉素类似物、Senolytics、Sirtuin激活剂、NAD+前体)。

限制热量(特别是mTORC1信号通路)和靶向衰老细胞,是前景看好的两种抗衰老策略。如何实现靶向效果最好,是药物开发面对的主要挑战之一,局部用药(例如治疗膝关节炎)可能比全身用药更安全。

药物延缓衰老研究,依旧是一条任重而道远的道路。

令人欣喜的是,适量运动依然是一种真正可以延缓衰老和提高生活质量的有效方式。热量限制(比如5+2限制饮食法)也可显著改善人类生活质量。

原文链接:

Campisi, J. et al. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature 571, 183-192 (2019).

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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