Cancer Commun:低危DLBCL中PET分层治疗的3期非劣效研究

时间:2023-07-24 21:19:14   热度:37.1℃   作者:网络

低危DLBCL分层治疗

IPI评分包含年龄、血清乳酸脱氢酶 (LDH)、体能状态、Ann Arbor分期和结外受累五个因素,是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中常用的预后模型,可将患者分为低危(0-1分)、低中危(2分)、中高危(3分)和高危(4-5分)。IPI 0分、非大包块DLBCL的当前标准治疗为4周期R-CHOP,但在具有一个风险因素 (IPI=1) 的低危 DLBCL 患者中,将化疗减少至4个周期是否有效和安全仍尚未明确。

中期18F-FDG-PET-CT(中期 PET)在DLBCL疾病进展和PFS24中具有较高的阴性预测值,且独立于IPI。因此应在每个 IPI 风险组中进一步研究中期PET的作用,尤其是在低危 DLBCL 中。

赵维莅教授和王黎教授牵头了一项III期非劣效性研究,在4个周期后 PET-CT完全缓解 (CR) 的低危 DLBCL 患者中,比较4个周期 R-CHOP 联合4个周期利妥昔单抗与6个周期 R-CHOP 联合2个周期利妥昔单抗治疗的疗效和安全性。该研究旨在将所有低危患者的化疗减少到4个周期,包括具有一个 IPI 风险因素的患者(IPI=1),并通过中期 PET确定具有潜在高危特征的患者;此外,还研究了临床特征和生物学改变对该低危人群预后的影响。研究结果近日发表于《Cancer Communications》。

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研究设计

该研究为研究者发起的开放标签、随机、III期、非劣效性研究,入组患者标准包括:14-75岁、根据2008年世界卫生组织分类为既往未经治疗的活检证实的DLBCL、IPI为0-1、ECOG 体能状态为0或1、无大包块(定义为肿瘤直径<7.5 cm)、标准 R-CHOP 方案4个周期后达到CR(PET-CT评估;使用 Deauville 5分量表,使用纵隔和肝脏摄取作为参考点,Deauville 1-3视为CR)。

患者在接受4个周期 R-CHOP 治疗达到 CR 后,1:1随机分配接受4个周期利妥昔单抗(4R-CHOP + 4R组)或额外2个周期R-CHOP + 2个周期利妥昔单抗(6R-CHOP + 2R组)治疗。

主要终点为2年PFS,关键次要终点为2年OS,其他次要终点为 CR 率和安全性。此外对256例患者的样本进行DNA测序检测基因突变情况。

研究结果

患者

共入组290例患者,随机分配接受额外4个周期的利妥昔单抗(4R-CHOP +4R组,n=145)或2个周期的R-CHOP+2个周期的利妥昔单抗(6R-CHOP +2R组,n=145);两组分别有1和2例患者撤回知情同意,因此意向治疗(ITT)分析中包含287例患者(图1)。

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两个治疗组的基线特征平衡良好(表1)。整个队列的基线中位年龄为55岁。在所有287例患者中,根据IPI,50.9%有一个风险因素,30.3%的年龄大于60岁,47.4%有结外受累。287例患者病理学均为CD20+ DLBCL。

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生存

PFS 的中位随访时间为47.3个月,19例 (6.6%) 患者发生疾病进展,7例 (2.4%) 患者死亡。4R-CHOP + 4R组140例患者和6R-CHOP + 2R组141例患者完成治疗。15例睾丸受累患者(4R-CHOP + 4R组6例,6R-CHOP + 2R组9例)均给予对侧睾丸预防性放疗。

在意向治疗分析中,4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组的2年 PFS 率分别为95%和94%(图2A),两组之间2年 PFS 率的绝对差异为1%,因此符合非劣效标准(预先规定的非劣效性界值为-8%,P<0.001),证明4个周期 R-CHOP+4个周期利妥昔单抗与6个周期 RCHOP+2个周期利妥昔单抗相比的非劣效性两组的2年 OS 率均为99%(图2B),2年 EFS 率均为94%

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缓解&复发

治疗结束时,4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组的CR率分别为97.2%(140/144例)和96.5%(138/143例;表2)。每组均有4例 (2.8%) 患者在治疗期间或治疗结束时进展,共11例 (4.0%) 患者在治疗后复发,两组的复发率相似(4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组分别为4.3%和3.6%,表2)。

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3例患者发生 CNS 复发。11例患者中有2例(18.2%,每组各1例)是在治疗结束后12个月内完全缓解后复发,6例是在24个月内复发(54.5%,4R-CHOP + 4R组4例,6R-CHOP + 2R组2例),3例是在24个月后复发(27.3%,4R-CHOP + 4R组1例,6R-CHOP + 2R组2例)。整个组从入组至复发的中位时间为23.8个月,两个治疗组之间无差异。

死亡&不良事件

共报告7例死亡:4R-CHOP + 4R组和6R-CHOP + 2R组分别为3和4例。5例患者死于疾病进展(2例是在入组后12个月内死亡[每组1例],3例患者是在入组后超过24个月疾病复发后死亡 [4R-CHOP + 4R组2例,6R-CHOP + 2R组1例]),1例患者在治疗期间死于感染,1例在治疗后4年死于COPD。

最后4个周期(4R-CHOP +4R组为4个周期利妥昔单抗单药治疗,6R-CHOP +2R组为2R-CHOP +2R)的血液学和非血液学不良事件见3,最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少。4R-CHOP +4R组3-4级中性粒细胞减少症的发生率(24例 [16.7%],其中3级23例 [16.0%],4级1例 [0.7%])低于6R-CHOP +2R组(110例 [76.9%],包括3级45例 [31.5%] 和4级65例 [45.5%])(P<0.001),发热性中性粒细胞减少症(0例 [0%] vs 12例 [8.4%],P<0.001)和感染(3例 [2.1%] vs 20例 [14.0%],后者组包括3级19例 [13.3%] 和4级1例 [0.7%],P<0.001)也是如此。此外6R-CHOP +2R组1例患者在接受5个周期 R-CHOP 治疗后死于肺部感染。

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事后分析

长期随访的事后分析显示,4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组的4年PFS分别为93%和94%,4年OS分别为99%和98%。

在事后的亚组分析中,两个治疗组之间未观察到显著差异(图2C)。所有287例患者均具有 COO 数据,129例 (44.9%) 患者为GCB,158例 (55.1%) 为non-GCB;所有患者均有 BCL2 和 MYC 表达数据,48例 (16.7%) 患者为DEL,239例 (83.3%) 非DEL。根据 IPI 风险因素、COO特征或 DEL 状态,两组均未发现 PFS 优效性。

所有患者均有 Ki67 表达数据,其中41例 (14.3%) 为 Ki67 高表达 (>90%)。在所有287例患者中评价了中期 PET 的 Deauville 评分,9例 (3.1%) 患者的 Deauville 评分为3,其他278例 (96.9%) 为1-2。

还探索了低危 DLBCL 患者的遗传畸变。每组各128例患者,分别对203、44和9例患者进行靶向测序、WES和WGS,分析了55个与 DLBCL 肿瘤发生相关的基因(图3)。最常见的突变基因 (>10%) 包括PIM1(66/256,25.8%)、BTG2(53/256,20.7%)、MYD88(49/256,19.1%)、KMT2D(44/256,17.2%)、TP53(33/256,12.9%)、CD79B(32/256,12.5%)、HIST1H1E(32/256,12.5%)、SGK1(32/256,12.5%)、CCND3(28/256,10.9%)、SOCS1(28/256,10.9%)、TET2(28/256,10.9%)、CD70(27/256,10.5%)和MPEG1(27/256,10.5%)。

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在 PFS 的单变量分析中,临床或病理学因素,包括年龄、血清LDH、体能状态(ECOG 0或1)、Ann Arbor分期、结外受累(是或否)、COO特征、DEL状态、Ki67指数和中期 PET 时的 Deauville 评分对 PFS 无明显影响,也未发现可预测 PFS 的致癌突变。通过比较达到 PFS24 和未达到 PFS12 的患者特征,发现 Deauville 评分存在显著差异,表明中期 PET 时 Deauville 3 患者未达到 PFS24 和 PFS12 的风险增加。未获得 OS 的单变量分析,因为仅发生7例死亡。

事后分析还分析了21例中期 PET 阳性的患者,中期 PET 阳性(未达到中期CR)患者的预后显著差于中期 PET 阴性(达到中期CR)患者,但其人口统计学和临床特征通常与中期 PET 阴性患者相似。致癌突变方面,中期 PET 阳性的患者中TP53 突变显著增加 (47.4% vs 12.9%,P<0.001)。此外,如果还纳入中期 PET 阳性的患者,TP53突变仍导致低危 DLBCL 患者的生存期较差 (P=0.015)。

总结

该意向治疗分析共纳入287例患者,中位随访47.3个月,4R-CHOP +4R组和6R-CHOP +2R组的2年 PFS 率分别为95%和94%,2组间的2年 PFS 绝对差异为1%,支持4R-CHOP +4R的非劣效性。在4R-CHOP +4R组最后4个周期利妥昔单抗单药治疗中,3-4级中性粒细胞减少症发生率较低(16.7%和76.9%),发热性中性粒细胞减少症(0.0%和8.4%)和感染(2.1%和14.0%)的风险也较低。

R-CHOP治疗4个周期后进行中期 PET-CT,可有效识别具有良好缓解的 Deauville 1-3 患者和可能具有高危生物学特征或产生耐药性的 Deauville 4-5 患者。在中期 PET-CT 证实 CR 的低危、非大包块 DLBCL 中,将标准6个周期化疗减少至4个周期的临床疗效相当,但不良事件更少。这种中期 PET 分层策略可确保低危 DLBCL 的持久缓解,并识别出中期 PET 阳性的患者,这些患者可能具有潜在的高危生物学特征,可作为新型基于机制的靶向方法或未来临床试验的候选者。

参考文献

Shi Q,He Y, Yi HM,et al. Positron emission tomography-adapted therapy in low-risk diffuse large B-cell lymphoma: results of a randomized, phase III, non-inferiority trial.Cancer Commun (Lond) . 2023 Jul 4. doi: 10.1002/cac2.12462.

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