尽管PD-1/L1 mAb已在某些癌症类型中显示出临床益处，但低反应率和耐药性仍然是这些免疫检查点抑制剂（ICIs）应用的主要挑战。4-1BB是一种在T细胞中表达的共刺激分子，可增强T细胞增殖和活化。本文确定了4-1BB激动剂联合PD-1/PD-L1阻断剂在B细胞淋巴瘤（BCL）中的协同抗肿瘤作用及其机制。

图1 ：4-1BB激动剂和PD-L1阻断引起B细胞淋巴瘤的协同抗肿瘤作用。

图2 ：联合疗法协同抗肿瘤疗效的机制。

研究团队建立皮下移植BCL肿瘤模型和转移模型，评价PD-L1抗体和/或4-1BB激动剂在体内的治疗效果。在机理研究中，应用RNA-seq分析联合治疗后的肿瘤微环境和免疫相关信号通路。通过ELISA和实时PCR测定IFN-γ、穿孔素和颗粒酶B的水平，通过流式细胞术和免疫组织化学分析测定肿瘤浸润T细胞的水平。使用CD4 / CD8特异性抗体来消耗相关的T细胞，以研究CD4+和CD8 + T细胞在联合治疗中的作用。

图3 联合治疗增加了细胞毒性T细胞浸润和PD-L1的表达。

图4 ：CD8 T细胞在联合治疗中的功能。

图5 ：T细胞亚群抗PD-L1单抗联合4-1BB激动剂的抗肿瘤功效

图6 ：PD-L1阻断和4-1BB激动如何引发BCL抗肿瘤作用增强的图形描述

结果表明，与任何一种单药治疗相比，联合抗PD-L1 ICI和4-1BB激动剂可引起BCL的消退，并显着延长小鼠的生存期。共靶向PD-L1和4-1BB优先促进瘤内细胞毒性淋巴细胞浸润并重塑其功能。RNA序列分析发现了一系列与细胞毒性T淋巴细胞活化和增殖相关的上调基因，进一步表征为包括IFN-γ，颗粒酶B和穿孔素在内的细胞因子增加。此外，消耗CD8 + T细胞而不是CD4 + T细胞完全消除了抗肿瘤功效，表明CD8 + T细胞亚群在联合治疗中的关键功能。

综上所述，4-1BB激动抗体通过促进CD8+T细胞浸润和活化，增强了抗PD-1/PD-L1 ICI的抗肿瘤免疫力，为BCL提供了一种新的治疗策略。

原始出处：

Wang Y, Zhang X, Xu C, Nan Y, Fan J, Zeng X, Kwon BS, Ju D. Targeting 4-1BB and PD-L1 induces potent and durable antitumor immunity in B-cell lymphoma. Front Immunol. 2022 Dec 5;13:1004475. doi: 10.3389/fimmu.2022.1004475. PMID: 36544785; PMCID: PMC9762552.