糖尿病肾病是一种严重的糖尿病慢性微血管并发症，涉及 20-40% 的糖尿病患者。长期的糖尿病肾病具有较大的风险发展为终末期肾病，这是糖尿病致死的主要原因之一。但是，目前尚未成功开发出治疗糖尿病肾病的特效药物。因此，进一步深入研究糖尿病肾病的发病机制对其特异性治疗药物的开发具有重要意义。

2023年7月22日，中山大学药学院黄河清教授团队与广州中医药大学刘中秋教授/王少贵研究员联合在Cell Reports杂志上发表题为“The degradation of TGR5 mediated by Smurf1 contributes to diabetic nephropathy”的研究论文，首次阐明了泛素连接酶Smurf1介导的胆汁酸膜受体TGR5蛋白降解在糖尿病肾病进展中的重要调节作用，为围绕TGR5为靶点开发糖尿病肾病特异性治疗药物提供了新的思路。

胆汁酸膜受体TGR5（Takeda G-protein-coupled receptor 5）在胆汁酸稳态、糖脂代谢、能量平衡、免疫与炎症等多个方面中均起着重要的调节作用，目前已被认为是治疗糖尿病、肥胖、炎症性肠病和神经炎症等多种慢性代谢性和炎症性疾病的重要靶点。同时，TGR5激动剂也表现出了抑制活性氧和脂质的积聚、抗炎、抗纤维化的肾脏保护功效，有望开发成为糖尿病肾病的治疗药物。然而，多个研究发现，肾脏 TGR5 的蛋白表达在糖尿病肾病、IgA肾病和肥胖相关性肾小球病等多种肾脏疾病中显著下调，这严重影响了安全剂量下TGR5激动剂的肾脏保护作用。那么，肾脏 TGR5 蛋白在糖尿病肾病是如何被下调的，这一过程是否对糖尿病肾病的发生发展起到了重要调节作用，有待阐明。

在本研究中，研究人员以高浓度葡萄糖培养基（30 mM）培养的原代肾小球系膜细胞为体外糖尿病肾病模型，研究发现TGR5在高浓度葡萄糖的刺激下经泛素-蛋白酶体途径发生蛋白降解。蛋白相互作用组学分析发现，泛素连接酶Smurf1在模型条件下与TGR5发生了显著的蛋白相互作用。进一步的免疫共沉淀实验表明，Smurf1通过其HECT结构域结合到TGR5蛋白的第二个胞内环（ICL2）。为了明确Smurf1在糖尿病肾病中的潜在作用，研究人员采用链脲佐菌素联合高脂饮食的方法对Smurf1基因敲除鼠进行了糖尿病造模，发现Smurf1基因敲除鼠能有效抵御糖尿病引起的肾脏损伤。同时体内和体外实验表明，敲低Smurf1的表达能有效抑制模型条件下TGR5蛋白表达的下调。进一步的分子机制研究揭示，Smurf1通过催化 TGR5 蛋白 K306 位点发生 K11/K48-多聚泛素化修饰，促进 TGR5 蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解。最后，研究人员对db/db糖尿病模型小鼠进行尾静脉TGR5过表达腺相关病毒，发现提高肾脏TGR5蛋白表达能明显改善db/db小鼠的肾脏损伤。综上所述，本研究阐明了肾脏 TGR5 蛋白在糖尿病状态下显著下调的具体机制，发现泛素连接酶Smurf1是其中的关键调控因子，证实TGR5蛋白含量对糖尿病肾病的病理进程起重要调节作用，为精准调控TGR5靶点以开发治疗糖尿病肾病的特效药物提供了重要的实验依据。

中山大学药学院博士生林泽源、李珊珊、肖海明为本文的共同第一作者。中山大学药学院黄河清教授和广州中医药大学中药学院刘中秋教授、王少贵研究员是本文的共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金、青年基金和广东省重点领域研发计划项目的支持。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723008628