前 言

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，CA153是目前应用最广的乳腺癌肿瘤标志物之一，常用于乳腺癌诊断、术后监测，但是CA153增高就一定是乳腺癌嘛？答案是否定的。

例如下图：

患者为59岁女性，诊断为乳腺癌，CA153水平增高，且增长趋势逐渐增高，这次入院诊断为乳腺癌复发并多处转移。

那下面这两个患者CA153增高是乳腺癌嘛？

案例经过

患者一：

患者二：

这两个患者CA153都增高（审核报告前均已复查，室内质控均在控），会是乳腺癌嘛？显然不太可能，患者均为男性， 且住院诊断里，并无发现恶性肿瘤的线索，也无相关肿瘤的诊断，其他部分检查结果如下：

患者一：

血常规：血红蛋白：30g/L，↓平均血红蛋白量：34.10pg，平均血红蛋白浓度：357.0g/L，平均红细胞体积：95.5fL，中性细胞数：0.3×10^9/L，中性细胞比率：48.5%，血小板：5×10^9/L，↓红细胞：0.88×10^12/L，↓白细胞：0.66×10^9/L；↓1肝功能：总蛋白：53.9g/L，↓总胆红素：36.80umol/L，↑直接胆红素：17.60umol/L，乳酸脱氢酶：1175U/L，↑，间接胆红素：19.20umol/L，↑；DAT：直接抗人球蛋白实验：阴性；促红细胞生成素测定：促红细胞生成素(EPO)：>758.00mIU/mL；↑维生素B12(VitB12)：<37.00pmol/L，↓叶酸： 1.3ng/mL；↓其余基本正常，心电图：窦性心动过速。骨髓细胞学：骨髓象考虑巨幼细胞性贫血MDS待排，请结合临床并完善营养性贫血等相关检查。

患者二：

血常规：白细胞：5.02×10^9/L，中性细胞数：3.4×10^9/L，中性细胞比率：67.1%，红细胞：0.68×10^12/L，↓血红蛋白：40g/L，↓平均红细胞体积：159.4fL，↑平均血红蛋白量：58.90pg，↓平均血红蛋白浓度：370.0g/L，血小板：123×10^9/L：B型-尿钠肽：736pg/mL；1肝功能：间接胆红素：52.50umol/L，↑总蛋白：58.3g/L，↓总胆红素：71.30umol/L，↑直接胆红素：18.80umol/L，↑AST：62.9U/L，↑乳酸脱氢酶：805U/L，↑尿酸：637umol/L，↑，CRP：8.00mg/L；↑；1RHD+2KTJD+3RH+4ABOW：血型单特异性抗体筛查：阳性，DAT：直接抗人球蛋白实验：阳性（4+）；网织红细胞计数：33.00%；叶酸：3.00ng/mL，↓，其余基本正常，心脏B超：左房大，左室壁增厚，肺动脉高压，心包积液，主动脉瓣射流速度增快，主动脉瓣钙化并少量返流，二尖瓣、三尖瓣少量返流，左室舒张功能减退

患者一诊治过程：

因“乏力10余天，间断发热5天”为行进一步诊治入院，血常规提示三系减低，血红蛋白30g/L，接近极重度贫血，入院后骨髓细胞学检查提示，考虑巨幼细胞性贫血，MDS待排，叶酸跟维生素B12检查均低于检测下限，入院后经过输血，以及补充造血原料，血红蛋白上升较快，10天左右血红蛋白上升至92g/L，17天左右，血红蛋白恢复正常，提示治疗有效，血清生化检查：胆红素轻度增高，间接胆红素为主，乳酸脱氢酶1175U/L，出院诊断为巨幼红细胞性贫血。

患者二诊治过程：

因反复头昏、乏力1年余，加重伴胸闷、气促半月。为行进一步诊治入院，既往有"高血压病"病史10余年，有“冠心病”病史1年余，入院前门诊血常规提示重度贫血，血清生化检查：，总胆红素：71.30umol/L，直接胆素：18.80umol/L，间接胆红素：52.50umol/L，乳酸脱氢酶：805U/L，直接抗人球蛋白实验：阳性（4+），BNP增高，提示心功能不全合并心衰，其余检查结果均大致正常，住院期间糖皮质激素有效，经过治疗后，全血细胞明显升高，随后患者要求出院。出院诊断为溶血性贫血（自身免疫性）。

案例分析

两个患者都存在相同的共同点；都为男性，CA153都增高，且都就诊于血液肿瘤内科，怀疑血液疾病，体内都存在溶血状态，临床上都无证据支持肿瘤。

患者一血常规提示三系减低，MCV正常，但是在住院治疗过程中，上升至100fl以上，胆红素轻度增高，间接胆红素增高为主，LDH增高幅度大，经骨髓细胞学检查诊断为巨幼红细胞性贫血，贫血类型为大细胞性贫血，患者二MCV增高明显，属于典型的大细胞性贫血，血红蛋白下降幅度大，胆红素增高明显，以间接胆红素增高为主，LDH增高，网织红细胞计数增高明显，符合溶血性贫血特点，后经诊断为溶血性贫血，溶血病因为自身免疫性溶血，两者CA153都增高，且都无证据支持肿瘤，那会是什么原因导致的？

两者都有其共同点：大细胞性贫血，体内都存在溶血状态，胆红素增高，以间接胆红素为主。那会是大细胞贫血会导致CA153增高嘛？为了验证猜想，我找了三个血常规MCV增高的，且叶酸都减低的，提示大细胞贫血的患者检测CA153，结果都显示为正常的，故此猜想不成立，随即考虑是溶血性黄疸导致CA153增高？

于是又找寻3个总胆红素增高，且以间接胆红素增高为主和2个MCV正常，LDH增高的肉眼显示溶血的标本检测CA153，检测还是正常的，此猜想也不成立，后查阅CA153试剂说明书，上面也写明轻中度黄疸跟溶血不会对结果存在影响，实验中的溶血，黄疸水平远没有达到说明书上干扰的限定值。

难道是同时具备大细胞性贫血，且都存在溶血性黄疸时候，CA153才会增高嘛？或者是巨幼红细胞性贫血会导致CA153增高？于是在LIS系统查询类似的患者，其中两例在血液肿瘤内科经骨髓细胞学检查诊断为巨幼性细胞贫血（维生素B12缺乏相关的巨幼贫），血常规三系减低，MCV增高明显，但是生化结果显示总胆红素，间接胆红素正常，CA153检测结果正常。

在一定程度上提示单纯巨幼红细胞性贫血不会导致CA153增高，需合并存在溶血情况下会导致CA153增高？可惜并未在LIS系统中查询到巨幼红细胞合并溶血性黄疸，同时还找到一例血液科的大细胞性贫血合并溶血的患者，诊断为溶血性贫血，其CA153检测为55.80U/L，处于增高水平，跟患者二的情况类似，于是动态追踪几个符合条件的患者CA153的检测情况。如下

结果显示实验一患者，大细胞贫血确诊为巨幼性红细胞贫血其CA153结果虽然未超过上限范围，但是由于不清楚患者正常情况下的CA153基础水平多少，所以无法判断第一次CA153的结果是由于病情上升导致的还是本来的基础水平，但是在治疗后，随着间接胆红素的降低CA153也有所降低，虽然幅度不大。

实验二跟三均为大细胞贫血确诊为溶血性贫血，都为男性老年患者，实验二的CA153结果情况跟实验一差不多，实验三CA153超过正常范围，跟前文的患者二的情况类似，再者查阅部分中老年男性患者，无血液疾病，无肿瘤病史的CA153水平，发现基本都在10U/L以下，比上述实验一，二CA153水平都要低。

从实验数据来看，在巨幼红细胞性贫血和溶血性贫血情况下，部分患者CA153水平超过正常范围，未超过范围的其CA153水平由于不清楚其基础水平多少，但是还是相对来说处于一个增高的数值，但是无论是否超过正常范围，都随着病情的治疗，溶血状态的减轻，CA153水平都出现下降。

表明CA153的变化跟病情还是有一定相关性的。考虑到CA153的半衰期为8-15天，以及检测过程中的误差，最好的验证方式是等患者病情恢复到正常，再来检测CA153，此时若CA153水平下降幅度大，或者由原来的增高下降到正常值，则表明CA153增高跟巨幼红细胞贫血和溶血性贫血之间存在密切联系。

有研究显示CA153不仅在乳腺癌表达，在红系细胞中也发现了显着的表达，尤其是在不成熟的红细胞中，并且在巨幼性细胞贫血的骨髓上清液CA153水平显着增高[1]，据此推测本文两个患者跟实验数据中的CA153增高可能是由于存在不成熟的红细胞并且合并溶血导致增高的。

患者均为大细胞性贫血，骨髓细胞学检查都提示红系存在病态造血，都出现未成熟红细胞比例增高，伴有幼红细核畸形，大小不一等，患者一是由于叶酸跟维生素B12缺乏引起巨幼红细胞性贫血，在骨髓中造血过程中出现无效造血，导致部分幼红细胞破坏出现原位溶血现象，出现溶血性黄疸。

这种情况下的黄疸一般比较轻，同时使CA153进入到血液里，导致血液CA153增高，患者二和实验三是由于溶血性贫血，骨髓出现增生性的贫血，超过骨髓的代偿能力，使部分未成熟的红细胞释放进入血液，然后未成熟的红细胞遭到破坏，发生溶血性黄疸，致使CA153增高。

再者长期的溶血使骨髓造血对叶酸的需求量大，当叶酸出现减低时，骨髓造血也会出现类似巨幼红细胞贫血的特点，三者骨髓都出现红系病态造血也能在一定程度体现出来，在这两者的叠加下CA153水平上升的更高，具体升高机制尚未明确，还需要深入研究。

可惜在本文编写期间，并未发现患者来复诊，故无法验证。回顾本文中患者情况，结合实验数据， 此间CA153增高在一定程度上显示跟大细胞性贫血合并溶血存在联系，但由于相关案例数据太少，且验证过程中存在不足，只供参考阅读。

知识拓展

一项临床研究[2]显示；251例大细胞性贫血患者中，巨幼细胞贫血( MA) 85 ( 33.86% ) ，溶血性贫血( HA) 18 例( 7.17% ) ，，急性白血病( AL) 41 例( 16.33% ) ，再生障碍性贫血( AA) 30 例( 11.95% ) ，骨髓增生异常综合征( MDS) 30 例( 11.95% ) 。

各病因患者平均红细胞体积( MCV) 和红细胞体积分布宽度(ＲDW)比较结果显示，MA及HA组MCV值显着升高，FA、VitB12、SF及CA153水平比较： MA 和HA组的CA153明显升高( P ＜0.01)，70例MA患者行血清CA153检测，其中52例( 74.29% ) 有不同程度升高； 16 例HA患 者 行 CA153检 测，其 中 10例( 62.50% ) 出现增高。详细见下图：

本研究结果显示，MA及HA组患者的LDH升高，可能与两种疾病均可导致细胞破坏、大量LDH释放入血有关。有研究发现，LDH是诊断MA的敏感指标，其阳性率达100%，因此血清LDH检测有助于MA及HA的诊断。也有研究表明LDH水平与HA的严重程度密切相关。

本研究中，MA及HA组患 者均存在不同程度 TBil及IBil升高，且在HA组升高最为明显。74.29%的MA患者伴有不同程度的CA153升高。CA153作为一项肿瘤标志物，其水平增高常被认为与一些肿瘤相关性疾病有关，但在临床工作中，大多数CA153增高的MA患者进一步行相关检查后并未发现肿瘤的线索。

目前多项研究结果显示，MA患者治疗前CA153水平明显升高，经补充造血原料后，CA153可下降至正常。因此CA153升高不一定提示肿瘤相关性疾病，但其可作为MA的一项早期诊断指标。

本研究中，62.50%的HA患者也出现血清CA153增高。有研究结果显示，CA153水平与LDH水平呈正相关，CA153的异常增高可能与MA或HA的严重程度呈正相关。因此，对于CA153增高的重度大细胞性贫血患者，如同时伴有网织红细胞计数、MCV、ＲDW、LDH、IBil水平升高，要注意排除HA。本文中患者的情况基本上跟此研究相符合。

巨幼细胞性贫血（ＭＡ）是由于血细胞脱氧核糖 核酸（ＤＮＡ）合成障碍所致的一种大细胞贫血，其特征是骨髓中红细胞和髓细胞系出现“巨幼变”。叶酸 和（或）维生素B12参与细胞核ＤＮＡ的合成，一种或两种的缺乏是ＭＡ的最常见病因[3]，骨髓内的幼红细胞在释放入血液循环之前已在骨髓内破坏，称为原位溶血，可伴有黄疸，其本质是一种血管外溶血，常见于巨幼细胞贫血等。

LDH是一种存在于很多组织或血细胞中的糖酵解酶，在正常人血液中含量很少，但在红细胞中其含量较血清中高1000倍。当血细胞或组织细胞破坏时，可将该酶释放入血，导致其血清中水平增高[4]，ＭＡ患者出现黄疸、LDH增高主要与骨髓原位性溶血、红细胞破坏增加有关，而非肝胆及心肌病变所致，与血清IBIL相比，血清LDH是诊断ＭＡ发生原位溶血的更敏感指标。

ＭＡ的幼红细胞浆内LDH水平较成熟红细胞高，当发生原位溶血后可出现血清LDH增高，表明幼红细胞、大红细胞破坏增加，进而推测红细胞生成减少及贫血程度增高，在MA患者中，血清LDH的水平与患者的红细胞数量和血红蛋白含量呈负相关，大多数患者治疗后血红蛋白升高，LDH随之降低，进一步证实其负相关。本文中患者一血清生化结果提示LDH，IBIL增高，正是由于巨幼细胞性贫血导致的，与前文的研究显示基本符合。

国外一篇名为纯合子b地中海贫血和镰状细胞/b地中海贫血患者血清中CA-15.3水平升高的文献中[5]，CA153是一种可在血清中检测到的肿瘤标记物，它识别MUC-1糖蛋白的粘蛋白抗原，由上皮来源的恶性细胞，特别是乳腺癌细胞表达。

然而，MUC-1不仅由上皮细胞表达，因为各种造血细胞能够产生和表达这些抗原，该糖蛋白并非仅由上皮细胞表达。MUC-1核心蛋白的产生和表达已在正常骨髓、CD34+祖细胞和其他造血细胞以及各种血液学恶性肿瘤中得到证实。

然而，在红系细胞中发现了最显着的表达，这一发现在红细胞生成培养物中也得到了证实（Brugger等人，1999）。根据最近的一项研究，MUC-1在红细胞分化早期表达，伴随着糖蛋白a表达和红细胞生成素反应性，但随后它被下调，并在成熟红细胞中消失（Rughetti等人，2003）。

我们之前观察到，未经治疗的巨幼细胞贫血患者血清CA-15.3水平升高，这与疾病严重程度相关，但在补充维生素B12后，即在将无效的红细胞生成转化为有效的红细胞后，这种情况发生了逆转。

在这些患者中，骨髓上清液中的CA-15.3水平显着升高，这提供了骨髓可能是CA-15.3产生增加的部位的证据（Symeonidis等人，2004）。在两组受试患者中，CA-15.3水平与外周溶血和骨髓无效红细胞生成的程度密切相关。在骨髓上清液中检测到较高的CA-15.3值，表明CA-15.3产生增加的部位可能是巨幼细胞骨髓。

恶性贫血中存在与无效红细胞生成相关的极端红细胞增生，这主要影响红细胞成熟的晚期，因此，可以假设骨髓凋亡的成红细胞高MUC-1表达是检测到的血清CA-15.3水平升高的来源。或者，凋亡成红细胞释放的Lewis抗原的量增加，与粘蛋白肽核心抗原共享共同抗原表位，可能被免疫放射测定底物误识别为MUC-1，并测量为CA-15.3（Baldus等人，2002）。

在这些患者中，特别是在溶血程度高的患者中，血清CA-15.3升高的检测不一定代表隐性恶性肿瘤的标志，也不需要使用复杂的侵入性技术进行广泛的调查。然而，应仔细监测该发现，并将其与患者的溶血状态相关。

国外另外一篇名为维生素B12缺乏导致巨幼细胞性贫血患者血清CA-15.3水平升高的研究[1]，对50名巨幼细胞性贫血患者进行了可能的隐性癌症筛查，发现所有患者的血清CA-15.3都意外增加，CA-15.3水平与血红蛋白以及血清LDH和B12之间的强烈相关性表明，可能会发生CA-15.3的异常产生，并与巨幼细胞性贫血的严重程度相当。

在具有其他原因的活动性溶血的患者中也观察到了类似的血清CA-15.3的意外升高（未发表的经验），发现B12缺乏导致巨幼细胞性贫血患者血清CA-15.3水平持续升高。这可能是凋亡的巨成红细胞增加CA-15.3释放的结果，似乎与临床上明显或隐匿的乳腺癌或其他来源的癌症无关.

以上文献中的研究都显示CA153增高在排除肿瘤的情况下，大部分都与巨幼红细胞贫血以及溶血相关，可惜都没有明确CA153增高的机制，需要进一步深入的研究。

总 结

肿瘤标志物的检测结果仅用于参考，疾病的诊断还需要结合相关影像学或病理学检查，肿瘤标志物检测呈阳性不一定就是肿瘤，而更多的一种提示和信号，许多良性疾病也会引起肿瘤指标的异常增高，需要引起注意。

对于临床上CA153增高的大细胞性贫血，在排除肿瘤的情况下，需要考虑是否存在血液疾病，尤其是巨幼红细胞性贫血和溶血性贫血。

专家点评

肿瘤标志物CA153是乳腺糖类蛋白质，主要是癌胚抗原，与乳腺癌的相关性比较高，但并非特异性，因此需要我们检验人员和临床工作者高度注意，CA153升高时需要与临床相结合，当与临床不符时，需要考虑其他因素，然而我们检验工作人员长期检测中遇到CA153升高时一般不会进一步探索，交给临床去判断。

但笔者作为有经验的工作人员，对检测结果和临床相结合去分析，探究原因，发现规律，并查阅文献，进行归纳总结，较好地对结果进行了分析，发现除了其他肿瘤，在大细胞性贫血时也会出现升高，这让临床对我们的结果也有了信赖，许多情况下，临床对我们检验有种误解就是我们的检验结果不稳定，而检验工作人员也给不出合理的解释，这就要求我们掌握扎实的理论基础，以及解决问题的能力，这种探索精神值得我们学习。

参考文献：

[1]Argiris S， Alexandra K， Dimitris A.Increased Serum CA-15.3 Levels in Patients with Megaloblastic Anemia due to Vitamin B12 Deficiency. Oncology 2004；67：359–367.

[2]刘净悦 ，李杰等，大细胞性贫血251例临床特征分析［Ｊ］.临床内科杂志.2021，38（1）：56-58

[3]王辰，王建安．内科学［Ｍ］.３版．北京：人民卫生出版社，２０１６：７８３．

[4]马东升，叶芳等，血清乳酸脱氢酶检测在巨幼细胞性贫血伴原位溶血中的临床研究[J]，临床医药实践， 2021，30(8)，566-569

[5]A Symeonidis， A Kouraklis-Symeonidis， I Constantinidou， et al. Increased CA-15.3 levels in the serum of patients with homozygous β-thalassaemia and sickle cell/β-thalassaemia. British Journal of Haematology， 2006， 133：692-694