背景：大约15%的成年胃肠间质瘤（GIST）患者为携带KIT和PDGFRα基因（KP-wtGIST）的野生型肿瘤。这些肿瘤通常具有SDH缺陷，并且对伊马替尼具有耐药性。KP-wtGIST的潜在致癌机制包括通过MAPK途径或BRAF激活突变过度表达等。由于瑞戈非尼抑制这些信号通路，因此假设它可能更积极地作为晚期KP wtGIST的前期治疗。瑞戈非尼是一种血管生成（VEGFR1-3、TIE2）、基质（PDGFR-b、FGFR）和致癌激酶（KIT、RET、RAF-1、BRAF和BRAFV600E）的口服多激酶抑制剂。一项III期试验显示，在接受伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后出现进展的晚期GIST患者，瑞戈非尼优于安慰剂，中位无进展生存期为4.8个月 vs 0.9个月。这项研究导致瑞戈非尼在晚期GIST患者的三线治疗中的注册。随后，在西班牙、法国和意大利设计了一项II期试验，以探索瑞戈非尼在NGS筛查的晚期KP-wGIST一线治疗中的作用。

方法：患有转移性KP-wGIST的成年患者（≥18岁）被纳入这项国际II期试验。其他相关的纳入标准包括通过中心病理学审查进行组织学确认，以及通过下一代测序技术（NGS）对KIT和PDGFRA基因野生型病症进行分子确认。东部肿瘤合作组 （ECOG） 表现状态为 0 或 1 的受试者必须根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量的病变。患者接受160mg（4×40mg薄膜包衣片）的瑞戈非尼，每天一次，持续3周，以4周为周期。如果由于毒性而需要减少瑞戈非尼的剂量，则每一步剂量将逐步减少40mg。如果受试者需要减少2次以上的剂量水平，则应停止治疗。方案计划并详细说明了一般毒性的中断剂量，特别是皮肤，血压和肝脏毒性。瑞戈非尼治疗持续到发生以下任何事件：RECIST进展，不可接受的毒性，研究者或申办者认为患者不符合方案要求，撤回同意或延迟瑞戈非尼给药超过4周。主要终点是持续至少12周的疾病控制率（DCR），次要终点是根据RECIST 1.1和Choi标准评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）的总缓解率（ORR），安全性和生活质量。

研究结果：从2016年5月到2020年10月，30名患者通过Sanger测序被鉴定为KP wtGIST，16名患者通过NGS中心分子筛查被确认。最后，15人入选并接受瑞戈非尼治疗。通过中心评估，12周时的DCR为86.7%。60%的患者经历了一些肿瘤缩小，分别有13%和87%的患者出现部分反应和稳定。SDH缺陷型GIST的临床疗效优于其他KP wtGIST。

结论：与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，瑞戈非尼在KP wtGIST中的活性良好，尤其是在SDH缺陷的GIST亚群中，应将其作为晚期KP wtGIST的前期治疗。

原始出处

Martin-Broto J, et al. 2023. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Molecular Cancer 22:127.DOI: 10.1186/s12943-023-01832-9