CDD:AZGP1可能是仑伐替尼治疗肝内胆管癌的新靶点

时间:2023-09-11 16:57:36   热度:37.1℃   作者:网络

9月5日,温州医科大学研究人员在国际学术期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“AZGP1 activation by lenvatinib suppresses intrahepatic cholangiocarcinoma epithelial-mesenchymal transition through the TGF-β1/Smad3 pathway”的研究论文,本研究中,AZGP1是仑伐替尼在ICC中的关键靶点,其在ICC癌组织中的低表达与患者的不良预后相关。仑伐替尼是一种新型的ICC AZGP1候选激动剂,通过AZGP1依赖的方式调节TGF-β1/Smad3信号通路抑制ICC- emt。仑伐替尼可以通过提高AZGP1基因启动子区H3K27Ac的乙酰化水平来增加AZGP1的表达,从而抑制ICC细胞的EMT。综上所述,仑伐替尼通过增加AZGP1启动子区H3K27Ac的乙酰化水平来激活AZGP1,并以AZGP1依赖的方式调节TGF-β1/Smad3信号通路,从而抑制ICC-EMT。本研究为仑伐替尼治疗ICC的机制提供了新的见解,为新的治疗方法提供了理论依据。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06092-5#Sec24

肝内胆管癌(ICC)是最具侵袭性和转移性的肿瘤之一,占肝脏恶性肿瘤的10-15%,严重威胁着人类的健康。SEER数据库数据显示,1973 - 2012年,美国的ICC发病率呈上升趋势。研究人员推测,在未来20 - 30年,全球范围内ICC的发病率可能增加10倍之多。在ICC的早期阶段,患者没有明显的临床症状,因此大多数患者在诊断时已经处于晚期,只有1/3的患者有机会进行手术治疗。根治性手术是治疗ICC的唯一有效方法,但5年生存率仅为20-40%。然而,由于ICC具有较高的侵袭性和转移潜力,根治性手术后5年复发率为50-70%。吉西他滨联合铂是治疗ICC的一线化疗方案,但有效率不高。大多数患者仍然缺乏二线治疗选择。因此,探索新的治疗靶点和新药是治疗ICC的必要条件。

仑伐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种信号通路,如PDGFR1-3和FGFR1-4,还可抑制肿瘤细胞增殖。REFLECT表明,仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌不劣于索拉非尼。FDA和EMA均批准该药用于治疗不可切除的肝细胞癌。目前仅有少数研究报道仑伐替尼在ICC中的作用。例如,有研究报道PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗ICC骨转移有效。研究人员还利用ICC患者来源的异种移植(PDX)模型来揭示仑伐替尼的作用。然而,其在ICC中的作用和机制尚不清楚。

AZGP1是一种41 kDa的可溶性分泌性糖蛋白,主要表达于乳腺、肝脏和胃肠道器官的上皮细胞中,参与受精、免疫调节和脂质动员。研究表明AZGP1可以作为几种癌症类型的预后标记物。据报道,AZGP1抑制肿瘤上皮-间质转化(EMT),抑制生长并激活细胞凋亡,但AZGP1在ICC中的作用尚不清楚。

本研究通过网络药理学和生物信息学方法发现AZGP1是仑伐替尼治疗ICC的潜在关键靶点。AZGP1在ICC中表达下调,其低表达提示预后不良。仑伐替尼对ICC EMT的影响是通过AZGP1/TGF-β1/Smad3通路介导的。最后,仑伐替尼可能通过增加AZGP1启动子区H3K27Ac水平来激活AZGP1。

在本研究中,研究人员首先使用PharmMapper Server反向筛选方法筛选仑伐替尼的潜在靶点。通过生物信息学方法,研究人员发现AZGP1是仑伐替尼在ICC中最相关的关键靶点。

其次,研究人员探索了AZGP1在ICC组织中的表达,进一步研究其临床意义。研究人员已经确定AZGP1是几种类型癌症的肿瘤抑制因子,包括肝细胞癌、胰腺癌和胃癌。然而,AZGP1在ICC中的表达尚未见报道。当研究人员分析74例ICC患者的组织样本时,发现72.97%的肿瘤组织AZGP1表达降低或缺失,这与TCGA和GEO数据库的结果一致。根据生存分析,AZGP1低表达的ICC患者的预期寿命较短,TCGA和GEO数据分析也发现了这一点。AZGP1是几种恶性肿瘤的预后因素。AZGP1表达的缺失或减弱已被证明与前列腺癌患者的RFS降低和转移性生存有关。在本研究中,根据Cox回归分析,AZGP1是ICC患者生存的独立预测因子。这些结果支持AZGP1作为ICC新的预后生物标志物的潜力。

在本研究中,研究人员检测了仑伐替尼对ICC细胞的影响,发现仑伐替尼以浓度依赖的方式抑制ICC细胞的生长。研究人员还在ICC-PDX模型中测试了仑伐替尼的治疗效果。将人原代肿瘤细胞直接植入免疫缺陷小鼠体内,建立PDX模型,其形态学、组织学和免疫反应性与原发患者肿瘤相似,是抗肿瘤药物试验的良好模型。基于PDX模型,研究人员评估仑伐替尼治疗ICC的有效性,结果与既往研究结果一致。仑伐替尼可抑制ICC的增殖、迁移、侵袭和EMT。

研究人员推测仑伐替尼对ICC-EMT的作用被AZGP1表达和TGF-β1/Smad3信号通路的增加所抑制。然后,研究人员对这一假设进行了检验,发现仑伐替尼通过增加AZGP1的表达,在ICC细胞中增加AZGP1的表达,并抑制TGF-β1的表达、Smad3磷酸化和emt依赖的AZGP1的表达。

研究人员还研究了仑伐替尼增加ICC细胞中AZGP1表达的分子机制。DNA甲基化和组蛋白修饰对染色体稳定性和基因转录有着深远的影响。有研究发现胰腺导管腺癌中AZGP1表达缺失是由组蛋白去乙酰化引起的。据报道,组蛋白去乙酰化也可调控AZGP1在肝细胞癌中的表达。仑伐替尼通过激活AZGP1基因启动子区H3K27Ac增加AZGP1的表达,从而抑制ICC细胞的迁移、侵袭和EMT。

仑伐替尼抑制ICC细胞中EMT的示意图

综上所述,本研究揭示了AZGP1是仑伐替尼在ICC中的关键靶点,其在ICC癌组织中的低表达与患者的不良预后相关。仑伐替尼通过上调AZGP1的表达逆转上皮间质转化,这可能是一种有前景的ICC治疗方法。

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06092-5#Sec24

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