当前，甲状腺功能检测（包括促甲状腺素[TSH]和游离甲状腺素[FT4]）的参考范围，是基于在健康人群中评估的实验室值的第2.5百分位数~97.5百分位数进行定义的，然而，这些参考范围并不能解释不良临床结局的风险。近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项研究，旨在评估TSH和FT4与心血管疾病和死亡率复合风险之间的相关性，并根据风险评估进一步确定甲状腺功能最佳健康范围。

结果显示，FT4与心血管疾病和死亡率呈J型相关。低水平TSH与全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险较高相关。基于心血管疾病和死亡率的复合风险评估，FT4介于第20~40百分位数和TSH介于第60~80百分位数，可代表甲状腺功能最佳健康范围。在最佳健康范围之外，FT4高于第85百分位数的女性，其10年复合结局风险增加5%以上，FT4高于第75百分位数和第90百分位数的男性，其10年复合结局风险分别增加5%和10%以上。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

这项系统综述和个体受试者数据（IPD）荟萃分析通过甲状腺研究合作组织确定了符合条件的前瞻性队列，并对Embase、MEDLINE（Ovid）、Web of science、Cochrane Central Register of Controlled Trials和Google Scholar进行了系统检索，检索时间为2011年1月1日~2017年2月12日，更新检索时间为2022年10月13日，以深入了解可能错过的队列。

研究者最终纳入3935项研究，其中有53项研究符合入选标准（即收集成人[年龄≥18岁]TSH或FT4、以及心血管疾病结局或死亡率的队列），有26个前瞻性队列共134346例受试者同意参与IPD荟萃分析，这些受试者基线时中位年龄为59岁。主要结局为包括心血管疾病事件（冠心病、中风和心力衰竭）和全因死亡率的复合结局。次要结局为对心血管疾病事件、全因死亡率和心血管疾病死亡率的单独评估。

结果显示，FT4与复合结局以及次要结局之间存在一致的J形相关性。总体而言，FT4介于第20百分位数（中位值为13.5 pmol/L[IQR 11.2~13.9]）和第40百分位数（中位值为14.8 pmol/L[IQR 12.3~15.0]）之间，表示复合结局、全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管疾病事件风险最低。FT4在第50百分位数（中位值为15.3 pmol/L[IQR 12.7~15.8]）以上，各结局的风险随着FT4的增加而基本呈线性增加。

▲FT4百分位数与复合结局、全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管疾病事件的关联（图片来源：参考资料[1]）

经年龄和性别校正后，与第20~40百分位数相比，FT4在第80~100百分位数间的相关疾病结局风险增加：

• 复合结局风险增加20%（风险比[HR] 1.20，95% CI 1.11~1.31），

• 全因死亡率风险增加34%（HR 1.34，95% CI 1.20~1.49），

• 心血管疾病死亡率增加57%（HR 1.57，95% CI 1.31~1.89），

• 心血管疾病事件风险增加22%（HR 1.22，95% CI 1.11~1.33）。

在所有年龄分层分析中，FT4与复合结局和次要结局均存在非线性相关。与年轻受试者相比，年龄≥70岁受试者在疾病结局风险最低时，其FT4水平略低。在年龄≥70岁的个体中，随着FT4的增加，复合结局和心血管疾病事件的风险显著增加。

男性（P=0.10）和女性（p=0.042）的复合结局和全因死亡率风险存在差异，女性FT4水平较低时，对应的疾病结局风险最低。在年龄≥70岁的个体中，FT4高于第85百分位数（中位值为17.6 pmol/L[IQR 15.0~18.3]）的女性和FT4高于第75百分位数（中位值为16.7 pmol/L[IQR 14.0~17.4]）的男性，其10年复合结局绝对风险增加超过5%，FT4高于第90百分位数（中位值为18.4 pmol/L[IQR 16.0~19.1]）的男性，其10年复合结局绝对风险估计增加了10%。

TSH与各结局风险间存在非线性关联，低水平TSH（低于中位水平）与复合结局、全因死亡率和心血管疾病死亡率的高风险相关。高水平TSH提示心血管疾病死亡率和全因死亡率的风险略有增加。总体而言，TSH介于第60百分位数（中位值为1.90 mIU/L[IQR 1.68~2.25]）和第80百分位数（中位值为2.90 mIU/L[IQR 2.41~3.32]）之间与心血管疾病和死亡率风险最低相关。

经年龄和性别校正后，与第60~80百分位数相比，TSH在0~20百分位数间的相关疾病结局风险略有增加：

• 复合结局风险增加7%（HR 1.07，95% CI 1.02~1.12），

• 全因死亡率风险增加9%（HR 1.09，95% CI 1.05~1.14），

• 心血管疾病死亡率风险增加7%（HR 1.07，95% CI 0.99~1.16）。

总的来说，FT4与心血管疾病和死亡率呈J型相关。低水平TSH与全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险较高相关。基于心血管疾病和死亡率的复合风险评估，FT4介于第20~40百分位数和TSH介于第60~80百分位数，可代表甲状腺功能最佳健康范围。在最佳健康范围之外，FT4高于第85百分位数的女性，其10年复合结局风险增加5%以上，FT4高于第75百分位数和第90百分位数的男性，其10年复合结局风险分别增加5%和10%以上。该研究提出了一种可行的方法来建立甲状腺功能的最佳健康范围，以便更好地识别甲状腺相关结局风险较高的个体。 

该研究同期社论表示，这项研究有几大优势，包括：纳入的样本量大（包括26个前瞻性队列共134346例受试者）、进行了个体受试者水平分析、将TSH和FT4作为连续变量考虑以及进行了非线性效应评估等。这项研究结果与既往研究结果一致，表明即使是轻微的甲状腺激素过量，对≥70岁的人也特别有害。

事实上，2017年，基于心血管病的风险定义健康甲状腺功能的研究，显示，FT₄ 的水平>90th分位时，10年心血管病致死率 >7.5% (P = 0.005). 在男性，FT₄ >97th分位时，10年心血管致死率为10.8% (P < 0.001). 在≥65岁以上人群中，在30th分位时，心血管致死率的绝对风险<10.0% (即FT₄∼14.5 pmol/L or 1.10 ng/dL) 和超过97th分位的人群中，心血管致死率的绝对风险 ≥15.0% （FT₄ 在∼22 pmol/L or 1.70 ng/dL)。这一结果与今天这样的结果是相似的。

Absolute 10-Year Risk Estimates for CVD Mortality According to Percentiles of TSH and FT₄ (n = 9227)^a