尿素循环的关键组成部分SLC25A15在肝细胞癌（HCC）进展中的作用仍然知之甚少。

2023年10月27日，深圳市人民医院刘利平团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Deficiency in SLC25A15, a hypoxia-responsive gene, promotes hepatocellular carcinoma by reprogramming glutamine metabolism”的研究论文，该研究发现缺氧反应基因SLC25A15缺乏通过重编程谷氨酰胺代谢促进肝细胞癌。SLC25A15在HCC组织中的表达明显降低，SLC25A15水平低的患者预后较差。缺氧暴露的HCC细胞或组织SLC25A15表达较低。缺氧抑制转录因子HNF4A与SLC25A15在HCC组织和细胞中均存在正相关。调节HNF4A水平改变SLC25A15 mRNA水平。SLC25A15上调SLC1A5，增加谷氨酰胺摄取。

在SLC25A15缺失的HCC细胞中，谷氨酰胺的反应性代谢途径增加，通过额外的脂质合成为HCC进展提供能量。低SLC25A15水平导致的氨积累抑制了OGDHL的表达，OGDHL是一种介导SLC25A15缺乏诱导的谷氨酰胺代谢重编程的开关基因。SLC25A15缺陷HCC细胞对谷氨酰胺剥夺和谷氨酰胺酶抑制剂更敏感。干预谷氨酰胺代谢增加SLC25A15缺陷HCC细胞对抗PD-L1治疗的反应。总之，SLC25A15在HCC中具有缺氧反应性，低水平的SLC25A15通过SLC1A5和OGDHL调控导致谷氨酰胺重编程，促进HCC进展并调节细胞对抗PD-L1的敏感性。中断谷氨酰胺来源的能量供应是治疗SLC25A15缺陷HCC的潜在治疗策略。

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%以上，是全球癌症相关死亡的第二大原因。HCC患者生长迅速，转移频率高，治疗耐药，易复发，长期生存率不理想。因此，有必要充分了解HCC进展的详细分子机制，寻找新的治疗策略，加强经典治疗。

尿素循环发生在肝脏；它对从细胞中解毒氨很重要，是氨基酸代谢的中心。尿素循环失调在HCC患者中普遍存在，由此产生的氨和其他有毒代谢物的积累可触发代偿性代谢重编程，增加HCC恶性。先前关于HCC中尿素循环功能障碍的研究主要集中在相关的核心酶上，如氨甲酰磷酸合成酶1 (CPS1)、鸟氨酸转氨基甲酰基酶(OTC)、精氨酸琥珀酸合成酶(ASS1)、精氨酸琥珀酸裂解酶(ASL)、精氨酸酶1 (ARG1)和精氨酸酶2 (ARG2)的缺乏或低表达。很少有研究关注尿素循环转运失调与HCC之间的关系。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

SLC25A15是线粒体载体家族的一员，它通过线粒体内膜将鸟氨酸从细胞质转运到线粒体基质;因此，它是肝细胞尿素循环的关键组成部分。已有研究将SLC25A15与前列腺癌和黑色素瘤联系起来，但其在HCC进展和能量代谢中的详细功能和机制仍不清楚。

总之，该研究证明了SLC25A15水平降低在HCC中的临床意义。SLC25A15缺失通过谷氨酰胺代谢重编程导致HCC进展，而OGDHL介导低水平SLC25A15诱导的还原性谷氨酰胺代谢的增强。SLC25A15水平可能是HCC的预后生物标志物，有助于开发有效的治疗方法。对于SLC25A15缺乏症患者来说，从谷氨酰胺中剥夺HCC细胞的能量可能是一种有益的治疗策略。当与抗PD-L1等ICBs联合使用时，这种益处可能会进一步增强。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.10.024