EGFR三代靶向药奥希替尼等耐药怎么办?万能ADC药HER3-DXd来了,脑转病人也有效!

时间:2023-11-04 08:43:24   热度:37.1℃   作者:网络

对于肺癌患者来说,如果基因检测为EGFR基因的阳性突变,则意味着患者有极大的概率可以从靶向药受益,对于这个基因突变的肺癌患者也有很多的靶向药。但是靶向药的关键在于耐药,很多患者在靶向药耐药后拒绝化疗或不耐受化疗,其实后面治疗的选择就比较少了。

最近出现的一种新的药物是抗体偶联药物(ADC),这类药物是由针对癌细胞上表达的特异性抗原的抗体,连接上对细胞具有毒性作用的药物组成。一旦ADC药物与癌细胞结合,这个ADC药物就会被癌细胞给吞进去,连接在ADC药物的毒性药物就可以杀死癌细胞。大家所了解的DS8201就是这么一款药物,这是靶向过量表达HER2蛋白的抗体偶联药物。目前对于非小细胞肺癌也正在探索ADC药物,有望在EGFR的口服靶向药耐药后使用这些药物来获得治疗。

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文献刊例示意图

一、针对HER3的ADC药物

目前针对非小细胞肺癌的抗体偶联药物有好几种,比如针对HER2、针对HER3、针对滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)、间充质-上皮转化因子(cMET)等等,由于EGFR口服靶向药治疗会增加癌细胞表明HER3的表达,因此对于使用传统的厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗耐药后,使用针对HER3的Patritumab deruxtecan(中文翻译成徳帕瑞妥单抗,也称之为HER3-DXd)就是一个很好的选择。

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ADC 在 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌中的结果数据

一项二期临床试验HERTHENA-Lung01的结果表明,225名EGFR基因突变的非小细胞肺癌,在接受大于1次以上EGFR靶向药治疗耐药后病情进展(93%使用过奥希替尼治疗),然后使用针对HER3的徳帕瑞妥单抗治疗,每三周注射一次,用药的剂量是5.6毫克/每公斤体重。

确认的治疗应答率达到了29.8%,也就是30%的患者肿瘤病灶缩小超过30%,中位缓解持续时间和中位无进展生存期是6.4个月和5.5个月。其中30名确诊是有脑转移的患者,脑部病灶的治疗应答率达到了33.3%,一个比较有趣的是尽管这个徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)是针对HER3靶点的,但是不管患者的癌细胞表达HER3的情况如何,也不管患者之前使用EGFR靶向药的耐药机制如何,都会出现相应的缓解。对于没有发现EGFR靶向药耐药的机制的患者,治疗应答率也有27.3%,这是妥妥的一个万能的药。

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致癌基因成瘾性非小细胞肺癌中抗体药物偶联物的挑战

在安全性方面,徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)的三级以上不良反应事件发生率为45.3%,主要的血液学事件是血小板减少、中性粒细胞减少症,这些不良反应事件导致21%的患者降低药物剂量,有7%的患者停止治疗。有5.3%的患者出现了间质性肺病,不过大多数的不良反应事件是1级或2级。

二、讨论和启发

尽管上述数据看起来不错,但是这一临床试验还在进行。对于未知耐药原因的情况下,徳帕瑞妥单抗(HER3-DXd)仍然有30%的治疗应答率这非常不错,因为后面耐药有患者可能会转化为鳞癌或小细胞肺癌,另外报道的数据表明尽管这个药物是蛋白抗体药物,但是对脑部病灶仍然是具有治疗效果的。

参考文献:

Lizza E.L. Hendriks, MD, PhD, et al., Speeding up Antibody-Drug Conjugate Development in Pretreated EGFR-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2023 Oct 12

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