阿尔茨海默病的复杂性和多因素性质为设计临床研究以及开发治疗方法提出了独特的挑战。APP、PSEN1和PSEN2三个基因的突变导致早发性常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD），唐氏综合征中APP基因的三倍复制导致唐氏综合征相关的阿尔茨海默病（DSAD）。然而，值得注意的是，这些阿尔茨海默病的遗传形式只占阿尔茨海默病病例的一小部分。

散发性迟发性阿尔茨海默病是全球阿尔茨海默病的大多数病例，载脂蛋白E4（APOE4）被认为是这种阿尔茨海默病的最强遗传风险因素，但一直缺乏对APOE4纯合子基因型在阿尔茨海默病的发展中作用的研究。遗传决定的AD的三个主要特征是该疾病的接近全外显率、症状发病年龄的可预测性以及病理、生物标志物和临床的一系列可预测变化。

近日，杂志Nature Medicine上发表了一篇题为“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease”的文章。作者利用从国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）病理数据（n>3200）和五大多中心队列的临床数据（n>10000），评估了APOE4纯合子的临床、病理和生物标志物变化，最终确认APOE4纯合子代表了AD的一种遗传形式，是最常见的孟德尔疾病之一。

图片来源：Nature Medicine

主要内容

APOE4纯合子具有AD生物学的近完全外显率

作者分析了来自NACC尸检数据和临床队列的体内生物标志物中AD的生物外显率。根据尸检阿尔茨海默病的神经病理改变（ADNC）评分，几乎所有的APOE4纯合子都表现出高或中等的ADNC评分，而APOE3纯合子大约50%是如此（图a）。

来自临床队列的体内生物标志物分析结果显示，65岁时，几乎所有的APOE4纯合子都显示脑脊液Aβ1-42水平异常，75%的淀粉样蛋白扫描呈阳性。AD对其他生物标志物的生物学外显率随着年龄的增长而增加，在80岁时所有淀粉样蛋白和tau蛋白生物标志物达到88%（图b）。

APOE4纯合度的外显率。图片来源：Nature Medicine

APOE4纯合子发病症状的可预测性

在APOE4和APOE3纯合子中。APOE4纯合子在65.6岁开始出现AD症状，MCI在71.8岁，73.6岁开始痴呆，77.2岁开始死亡，大约比APOE3纯合子早7-10年。作者还进行了Kaplan-Meier生存分析，证实了基因剂量对症状发病年龄和死亡年龄的影响。

APOE4纯合度的预测价值。图片来源：Nature Medicine

APOE4纯合子中AD生物标志物变化

作者比较了几个生物标记物的年龄变化轨迹，以及APOE4和APOE3纯合子中症状出现的估计年份（下图）。APOE4纯合子中脑脊液Aβ1-42浓度的开始时间不能确定，因为在40多岁的最年轻个体中已经存在差异。Centiloid评分的增加开始于50岁之前（症状出现前15年）。APOE4纯合子中脑脊液pTau和血浆pTau浓度，在50岁出头，症状出现前10-15年开始增加。关于神经退行性变生物标志物，所有组的血浆NfL浓度均急剧增加，其模式与海马萎缩相似。

APOE4纯合子中AD生物标志物变化。

图片来源：Nature Medicine

APOE4纯合子定义为AD的一种遗传形式，将对AD的诊断、研究和治疗发展产生重大影响

APOE4纯合子的全球平均比例约为2%，这种AD的遗传形式可能最常见的孟德尔疾病之一。这一事实不仅可以提高公众对AD的认识，而且还可以促进对AD的诊断、管理和护理策略方面的关键改变。人群中进行APOE4基因检测的筛查将会对AD的防治起到很大的作用。

APOE4纯合子定义为AD的一种遗传形式，强调了针对APOE4的靶向药物开发

AD领域最近已经超越Aβ为中心的治疗，扩展到包括多个靶点，如tau和神经炎症，但对APOE4相关药物开发的重视有限。这项研究的结果应该促使药物开发者优先考虑APOE4作为治疗靶点。此外，本研究还为探索基于CRISPR的基因疗法和基于人诱导多能干细胞的细胞替代疗法奠定了坚实的遗传学基础，专门针对APOE4纯合子AD患者。

APOE4纯合子定义为AD的一种遗传形式，将对临床试验的设计产生重要影响。

到目前为止，APOE4纯合子在临床试验中未被作为一个单独的预定义的治疗组。在本研究之后，APOE4状态必须被视为试验设计、患者招募和数据分析中的一个关键参数。APOE4纯合子和杂合子不应该像通常那样结合起来，因为它们代表了两种不同的遗传风险谱。对临床、病理和生物标志物数据有很强的基因剂量效应，APOE3或APOE4杂合子始终表现出APOE3和APOE4纯合子之间的中间表型。这种方法可能提高治疗效果，并有助于更有效地针对基因定义的患者群体定制治疗干预。

总结与讨论

这项研究提供了全面的证据，提出纯合子APOE4纯合子是AD的另一种形式，类似于ADAD和唐氏综合征相关的阿尔茨海默病（DSAD）。作者的研究表明，APOE4纯合子符合遗传决定的AD的三个主要特征，即接近全外显率、症状发作的可预测性和生物标志物和临床变化的可预测模式。此外，通过进一步检查APOE3/APOE4杂合子，作者证实了APOE4的常染色体半显性效应，揭示了一个独特的APOE4基因剂量效应的病理，症状发作和生物标志物的变化。

但需要在不同种族群体进行额外的纵向临床研究。由于APOE4基因型的患病率和相关风险可能因种族背景而异，未来的研究必须优先考虑纳入不同的人群，以阐明APOE4对AD风险的全面影响。此外，应用一个更全面的生物标记物panel，包括神经炎症、大脑活动的改变，特别是APOE4相关的标记物，可以进一步阐明APOE4在阿尔茨海默病发展中的作用。

总之，作者提供了令人信服的证据，提出APOE4纯合子是一种独特的、由基因决定的AD形式，这对公共卫生、携带者的遗传咨询和未来的研究方向具有重要意义。人群中进行APOE4基因检测的筛查将会对AD的防治起到很大的作用，并有助于更有效地针对基因定义的患者群体定制治疗干预。