三阴性乳腺癌（TNBC，常被称为“最毒”乳腺癌）是一种恶性程度高、侵袭性强的乳腺癌亚型。新辅助化疗是早期TNBC的标准治疗策略，不过患者经此治疗后仍面临着较高的复发和死亡风险。临床上亟需新的治疗方法来应对这些问题。

Avelumab是一款人源化抗程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体。近日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间公布了一项研究（A-BRAVE试验），该研究旨在评估avelumab用于新辅助化疗后有残留病变、或初次手术和辅助化疗后处于高风险的早期TNBC患者的有效性。研究结果显示，与对照组相比，avelumab治疗虽然并未显著改善高风险TNBC患者的DFS，但是却显著改善了OS（包括总人群和新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群）。该研究同时入选了本次年会的口头摘要会议（Oral Abstract Session）和最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA）专场。

截图来源：ASCO

这项3期、多中心研究于2016年6月至2020年10月在意大利和英国共70个医学中心进行，共纳入477例既往接受过手术和新辅助/辅助化疗的高风险早期TNBC患者，其中高风险定义为：1）新辅助化疗后有侵袭性残留病灶（乳腺和/或淋巴结）（A层分层），2）初次手术和辅助化疗后存在>pN2/任何pT、pN1/pT2或pN0/pT3疾病（B层分层）。研究者将这些患者按1:1比例（A、B两层患者比较均衡）随机分配接受辅助avelumab（10 mg/kg，每两周一次）静脉注射治疗（试验组）或观察1年（观察组）。共同主要终点为总人群和A层人群的无病生存期（DFS）。关键次要终点为总生存期（OS）。

研究结果显示，总人群的3年无病生存率仅提高了5.1%，即从观察组的63.2%提高到试验组的68.3%（HR 0.81，95% CI[0.61，1.09]；P=0.172）。在新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群中，结果略有改善（提高了6.2%），但仍未达到统计学意义：3年无病生存率从观察组的60.7%提高到试验组的66.9%（HR 0.80，95% CI[0.58，1.10]；P=0.170）。

而与观察组相比，试验组将总人群的3年总生存率提高了8.5%（84.8% vs. 76.3%；HR 0.66，95% CI[0.45，0.97]；P=0.035），死亡风险相对下降34%（HR 0.66，95% CI[0.45，0.97]；P=0.035）；此外，与观察组相比，试验组将新辅助化疗后有侵袭性残留病灶人群的3年OS率提高了8.6%（82.7% vs. 74.1%），死亡风险相对下降31%（HR 0.69，95% CI[0.46，1.03]；P=0.070）。

研究者表示，DFS和OS结果之间存在差异的原因尚不清楚，但这可能部分是由于DFS终点中包含的事件类型所导致的。目前，研究者正在进一步分析数据，以解释试验组OS获益的原因。

此外，与观察组相比，试验组的远端疾病事件发生更少（48件 vs. 58件），同时在记录的无病事件发生之前死亡人数也更少（1人 vs. 4人）。

Avelumab疗法具有良好的耐受性，72%的患者完成了1年的治疗，其中极少数患者（1.3%）出现≥3级免疫相关不良事件。最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退、结肠炎/腹泻、甲状腺功能亢进和转氨酶升高。

总的来说，与观察组相比，avelumab治疗虽然并未显著改善高风险TNBC患者的DFS，但是却显著改善了OS。

研究者表示，目前的一个关键问题是，如何在临床实践中将A-BRAVE试验结果与其他治疗方案相结合。因为在这项试验启动不久后，3期KEYNOTE-522试验就改写了标准治疗（新辅助帕博利珠单抗+化疗用于cT1c和/或cN+ TNBC患者的标准治疗）。而这项研究的设计尚未考虑这一临床实践变化。不过KEYNOTE-522试验尚未显示出围手术期联合使用帕博利珠单抗后可以显著改善OS，而这项试验证实了辅助avelumab方案的OS获益。

研究者之一、意大利帕多瓦大学Pier Franco Conte教授结合A-BRAVE试验中显著改善的OS数据表示：“OS虽然是一个次要终点，但在一个选择性强的患者群体中OS显著延长且不良反应小。这些数据可能挑战目前的标准，并可能为所有因任何原因接受过新辅助化疗（未联合使用帕博利珠单抗）且在手术中存在侵袭性残留病灶的患者提供一种选择。”

参考资料

[1] A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. ASCO 2024, abstract LBA500.

[2] A-BRAVE: Adjuvant Immunotherapy Prolongs Overall Survival in Patients With High-Risk Early-Stage TNBC. Retrieved June 3, 2024 from https://dailynews.ascopubs.org/do/a-brave-adjuvant-immunotherapy-prolongs-overall-survival-patients-high-risk-early-stage

[3] Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020; 382(9): 810-821.