siRNA（小干扰RNA）降脂药物的出现，标志着血脂管理领域进入了一个崭新的时代。siRNA降脂药物不仅显著改善血脂管理的临床实践，还为心血管疾病预防和治疗策略带来了深刻的变革。随着医学的进步，siRNA降脂药物正蓄势待发，为血脂异常的患者提供更多治疗选择。

近日，在在第十八届东方心脏病学会议（OCC2024）和世界心脏病学大会（WCC2024）上，来自复旦大学附属中山医院的黄浙勇教授分享了从siRNA降脂药物谈血脂管理新趋势。梅斯医学紧跟学术前沿，特邀黄浙勇教授深度解读siRNA 降脂药物在血脂管理中的优势以及血脂管理的未来发展方向。

梅斯医学：siRNA 降脂药物在血脂管理方面与传统降脂药物相比，优势具体体现在哪些方面？例如，在降低血脂的效率、持续时间以及副作用方面有何不同？

黄浙勇教授：PCSK9抑制剂，无论是单克隆抗体还是siRNA降脂药物，作为生物制剂的杰出代表，与传统化学药物如他汀类和依折麦布相比，展现出了显著的优越性，尤其是在疗效与安全性方面。

疗效卓越：在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），PCSK9抑制剂展现出了卓越的效力，其能够将LDL-C水平降低大约50%-60%，相比之下，依折麦布的效果约为15%，而标准剂量的他汀类药物约为30%。这种显著的降脂效果，使得PCSK9抑制剂成为对抗高胆固醇血症的强有力武器。

安全性优势：传统药物如他汀类和依折麦布可能伴随肌肉痛、肝功能异常乃至新发糖尿病等副作用，而PCSK9抑制剂则展现出更为温和的安全性档案，迄今为止，未报告类似严重不良反应，为患者提供了更为安心的治疗选择。

以英克司兰（Inclisiran）为例，其独特的长效性设计成为其核心亮点。Inclisiran采用创新的RNA干扰技术，通过简单的注射，即可维持长达数月的治疗效果，一针可达三个月，两针可维持一年，显著提升了治疗的便捷性和患者依从性。Inclisiran长效机制得益于药物在肝脏细胞内的持续循环作用，直至细胞自然更新周期结束，确保了平稳的LDL-C水平控制。因此，Inclisiran凭借其出色的长效性和高依从性，重新定义了血脂管理的标准，为患者长期血脂管理提供了新的选择。

梅斯医学：对于不同类型的高血脂患者，如遗传性高血脂和因不良生活习惯导致的高血脂，siRNA 降脂药物的适用性和疗效如何？

黄浙勇教授：siRNA技术最初在遗传性疾病与肿瘤治疗领域崭露头角，该技术的核心在于其高度的序列特异性和高效的基因沉默能力，能精准抑制有害或冗余的mRNA，从而阻断异常蛋白的生成。例如，在处理淀粉样变性时，针对多余的甲状腺素转运蛋白（TTR）的siRNA疗法率先应用于TTR心肌淀粉样变性的治疗，并逐步拓展至特定肿瘤及其他异常蛋白相关疾病。

Inclisiran标志着siRNA疗法的一大飞跃，成为首个成功应用于慢性代谢性疾病领域的代表。起初，Inclisiran专注于家族性高胆固醇血症的治疗，随后其疗效扩展至由生活方式因素引起的高胆固醇血症，且效果显著，这一进步被视为医学领域的一项重要突破，成功拓宽了siRNA治疗范围，从遗传病、肿瘤疾病延伸至慢性代谢疾病，惠及更多患者群体。

无论是遗传性因素还是生活方式导致的高胆固醇血症，siRNA疗法均展现出积极的治疗效果。值得注意的是，对于因LDL受体（LDLR）纯合子缺失导致的遗传性高胆固醇血症，目前siRNA及单克隆抗体疗法尚无明显疗效。然而，科研前沿正积极探索新的治疗路径，如血管生成素样蛋白(ANGPTLs)抑制剂等新型药物的研发，旨在填补此类治疗空白，为患者提供更多治疗选项与希望。

梅斯医学：随着降脂药物的发展，血脂管理的未来方向可能会发生怎样的变化？比如，治疗方案的个性化、联合治疗的可能性等。

黄浙勇教授：理想的个性化用药不仅仅是基于患者的病史、危险因素分层，而是深入到遗传背景、生活方式、生理病理状态等多维度，制定出最优的个体化治疗方案。以血脂管理为例，要求对患者进行全面评估，包括遗传因素、胆固醇吸收能力、受体表达水平等，以及饮食习惯、生活方式等非遗传因素，以此为基础选择最合适的药物和剂量。然而，当前的个性化治疗更多体现在基于风险分层的治疗策略上，而非真正意义上的个体化。治疗决策依据主要是患者的心血管风险等级，而未充分考虑个体差异性。尽管已有进步，但离理想状态仍有差距。

当前的降脂治疗主要基于阶梯治疗策略，从他汀类药物治疗开始逐步升级至联合治疗或采用更强效的药物。这一过程体现了循序渐进、按需调整的治疗思路。然而，在他汀类药物使用中的一个重要争议点，即如何平衡疗效提升与副作用增加的关系，以及如何科学地确定“最大耐受剂量”。的确，“最大耐受剂量”的概念在实际操作中存在一定的模糊性，且并非所有患者都需要或适合使用最大剂量的他汀类药物。众所周知，在他汀类药物用药过程中有一个6%法则，旨在提供了一种量化药物效应与副作用增长比例的视角，但关键在于，这个规则并不是普遍适用或精确到每个个体及药物剂量的。实际上，药物反应的个体差异很大，有的患者可能在较低剂量下就能达到良好的降脂效果，而有的患者即使加大剂量，疗效提升也有限，同时增加了不良反应的风险。

在降脂治疗中，探索联合用药策略也是非常重要性的，特别是关于是否初始就采取联合治疗，而非遵循传统的阶梯治疗方案。对于极高LDL水平的患者，初始使用单药治疗难以达到目标值时，直接采用高强度或三联疗法（如他汀类+依折麦布+PCSK9抑制剂）是一个合理的考虑。这种策略旨在迅速、有效降低血脂水平，减少心血管事件风险。对于中等或轻度LDL升高的患者，中小强度药物的联合使用可能展现出了新的治疗思路。小剂量他汀类与依折麦布的联合，或是在必要时加入其他降脂药物，可能在减少副作用的同时，达到或超过单一药物大剂量的疗效。这种方法利用了不同药物作用机制的互补性，旨在通过协同作用达到更好的降脂效果。

随着医疗科技的进步和对血脂管理理解的深化，是否可能会重新定义一线用药选择和剂量调整策略，比如探索中小剂量联合用药的潜在优势，或者基于更精确的疗效预测模型来定制初始治疗方案。同时，未来的降脂治疗将趋向于更早的个性化介入、更灵活的药物选择与组合、更紧密的疗效监测与调整，以及更广泛的治疗靶点覆盖，从而为患者提供更安全、更有效的治疗方案。