背景：人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种多功能蛋白酶，由骨髓内的中性粒细胞前体合成，作用是降解被吞噬的微生物。当受到刺激后释放到细胞外时，HNE负责分解细菌、弹性蛋白、细胞外基质、血浆蛋白以及细胞因子和粘附分子，促进中性粒细胞向损伤部位迁移。这可导致多种肺部炎症性疾病，如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、肺纤维化和肺气肿等。因此，HNE可能是多种肺部炎性疾病的潜在治疗靶点。

基于结构或配体的机器学习和虚拟筛选是发现或开发靶点或先导化合物作为候选药物的两种有力方法，可以帮助从大量化合物中识别潜在的抑制剂，大大提高药物发现的效率和多样性。此外，通过分子动力学模拟的相互作用分析为鉴定提供了可能的分子基础，从而提高了所设计抑制剂的有效性和特异性。

因此，该研究旨在通过机器学习算法、体外实验、分子动力学模拟和体内ALI实验来鉴定具有抗炎活性的天然HNE抑制剂。

方法：基于优化后的Discovery Studio二维分子描述符，结合不同的分子指纹图谱，利用Naïve贝叶斯(NB)方法建立6个机器学习模型，对HNE抑制剂进行识别。随后，利用最优模型对从中药系统药学数据库与分析平台(TCMSP)中获得的6925种类药化合物进行筛选，并进行ADMET分析。最后，选取10个已报道有抗炎活性的化合物，测定其体外抗HNE活性，并选取活性最佳的化合物进行100 ns分子动力学模拟，采用Poly(I:C)诱导ALI模型评价其抗炎作用。

结果：筛选的10种化合物对HNE的体外抑制效果评价表明，黄酮类三西汀（flavonoid tricetin）对HNE的抑制作用最强。分子动力学模拟表明，在整个模拟过程中，tricetin与HNE的结合是相对稳定的。重要的是，体内实验表明，tricetin处理可显著改善Poly(I:C)诱导的ALI。

结论：所建立的NB模型对探索新型HNE抑制剂具有一定的研究价值，筛选出天然tricetin为新型HNE抑制剂，体外和体内实验证实了其抑制活性。

原始出处：

Zhang S, Liu Y, Jin S, et al. Exploration of novel human neutrophil elastase inhibitors from natural compounds: virtual screening, in vitro, molecular dynamics simulation and in vivo study. Eur J Pharmacol. Published online August 17, 2024. doi:10.1016/j.ejphar.2024.176825