随着靶向药物引入慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗范式，患者的预后有显著改善。随着老年CLL患者总体生存期的延长，第二原发恶性肿瘤(SPM)作为死亡的竞争原因变得更加相关。从前的分析一致表明，与普通人群相比，在不同的治疗环境中CLL患者的SPM发生率增加。由于缺乏治疗和未治疗CLL患者的数据比较，尚不清楚这种SPM的增加是否可归因于CLL固有免疫缺陷、CLL和SPM共同的环境或遗传危险因素，或抗肿瘤治疗的致癌效应。为了具体评估CLL指导治疗对SPM发病率的影响，国外一研究团队分析了德国CLL研究组（GCLLSG）注册的治疗和未治疗患者的综合数据集，并刊登在AJH期刊上。

在这项分析中，纳入了2013年-2018年间有记录的CLL诊断的1303例患者。在数据切割时（2020年6月25日），480例（36.8%）患者接受了至少一条治疗线，并被归类为治疗，而823例（63.2%）患者在最后随访时为treatment-naïve，并被分配到未治疗组。从CLL诊断开始的中位观察时间，全队列为49.5个月，治疗队列为55.3个月，未治疗队列为46.6个月。在治疗组中，大多数患者（78.5%）只接受了一条治疗线，14.8%有两条既往治疗线，6.7%有三种或三种以上cll指导治疗。一线治疗方案大多以苯达莫司汀和氟达拉滨为基础（45.6%和17.3%），15.4%以BTK抑制剂为基础的一线治疗方案，11.7%的所有方案含有氯苯丁酸。中位年龄为68岁（31-90岁），61.1%的患者为男性。

虽然治疗组和未治疗组患者既往共病和ECOG状态相似，但治疗组中del（17p）、未突变IGHV和Binet晚期患者比例较高。在纳入的1303例患者中，研究团队观察了95例患者中的105例SPM。在未经治疗的队列中，70.4%的SPM为实体恶性肿瘤，而只有9.3%为血液恶性肿瘤，20.4%为非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。在治疗的患者中分布为60.8%的实体恶性肿瘤，17.6%的血液学SPM和21.6%的NMSC。未治疗的患者中最常见的固体SPM是前列腺结直肠癌和上消化道癌。在接受治疗的队列中，前列腺癌、黑色素瘤和结肠直肠癌发生率最高。为了研究特定治疗方案与SPM发生的可能关联，他们比较了不同治疗方案在SPM发生时间分析中的累积发生率。与所有其他方案相比，这些方案（苯达莫司汀-/氟达拉滨-/BTK抑制剂-/氯霉素为基础的方案）的SPM发生率均无显著升高。

他们计算SIR来比较队列中观察到的SPM发病率和德国普通人群的发病率。在GCLLSG队列中，SPM的总风险没有明显高于匹配的一般人群，但观察到高于预期的血液学SPM发生率，固体SPM和所有固体恶性肿瘤亚类别的发生率与一般人群相比没有差异。虽然在未经治疗的队列中，没有评估的恶性肿瘤显示与一般人群相比有显著增加，但在治疗组中，所有SPM的发病率，特别是血液学SPM 高于预期。

少数回顾性研究比较了治疗和未治疗CLL患者中SPM的发生率，但结果都不甚明确。与其他研究一致，他们观察到在接受治疗的队列中黑色素瘤发病率有升高的趋势。大多数关于SPM在CLL中的研究都一致发现黑色素瘤的发病率增加，使用氟达拉滨为基础的治疗与特别高的风险相关。但研究有许多重要的局限性：由于队列只局限于具有前瞻性数据的患者，接受不同治疗方案的患者数量有限，阻碍了这些治疗方案之间的比较。此外，遗传风险概况、疾病阶段的差异可能会影响在cll指导治疗之外发展SPM的风险。

在这项分析中，他们发现接受治疗的CLL患者中SPM的发生率比一般人群高42%，这主要是因为血液学SPM的发生率高于预期，而未接受治疗的CLL患者与一般人群相比，SPM的风险没有增加。不同一线方案比较，SPM发生率无显著差异。虽然导致CLL患者癌症发病率增加的潜在机制尚未完全探索，但研究表明，之前CLL导向的治疗在血液学SPM的发展中发挥了作用，而它似乎并不影响大多数实体恶性肿瘤的发病率。

原始出处：

Fürstenau, M., Giza, A., Stumpf, T., Robrecht, S., Maurer, C., Linde, H., Jacobasch, L., Dörfel, S., Aldaoud, A., von Tresckow, J., Koenigsmann, M., Gaska, T., Kaiser, U., Harich, H.-D., Fischer, K., Eichhorst, B., Hallek, M. and Fink, A.-M. (2021), Second primary malignancies in treated and untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/ajh.26363