奥布替尼

2023年4月21日，新型BTK抑制剂奥布替尼获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，奥布替尼由此成为中国首个获批针对复发/难治性边缘区淋巴瘤适应症的BTK抑制剂，也是其在中国获批的第三个适应症。

新适应症本次获批是基于一项评价奥布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤安全性和有效性的多中心、开放标签II期ICP-CL-00104研究数据。《American Journal of Hematology》近日发表了该研究的结果。

研究方法&结果

该多中心、开放标签、II期研究有中国32家研究中心参与，纳入R/R经中心组织病理学审查证实诊断为 MZL 且有治疗开始指征的≥18岁且≤75岁患者，既往接受过≥1线且≤4线治疗，包括至少1种抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 治疗，且复发或未能达到缓解。奥布替尼口服给药，每日一次 (QD)，剂量为150mg，28天为一个周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡或撤回知情同意。

研究的主要终点为独立审查委员会 (IRC)评估的客观缓解率（ORR，根据2014 Lugano标准），次要终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期（PFS）、缓解维持时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、至进展时间（TTP）和总生存期（OS）。

患者和治疗

共入组111例患者（意向治疗集），其中90例患者纳入修正的全分析集（mFAS，定义为接受至少一剂奥布替尼且经中心病理学审查证实为 MZL 的所有入组患者），21例患者经中心病理学审查为非MZL。90例患者的中位年龄为62岁，41.1%为≥65岁。约半数患者 (54.4%) 为男性，基线 ECOG 状态均为0-1。MZL亚型包括脾脏MZL（SMZL，5例患者，5.6%）、淋巴结（NMZL，32例患者，35.6%）、粘膜相关淋巴组织（MALT，42例患者，46.7%）和未知（11例患者，12.2%）。基线时90例患者中的74例 (82.2%) 为III 期或 IV 期晚期疾病。30例患者 (33.3%) 存在骨髓受累。既往治疗的中位次数为1。90例患者中83例既往接受过基于抗 CD20 单抗的治疗方案（表1）。

疗效

90例患者可接受疗效评估，IRC 评估的 ORR 为58.9%，10例患者 (11.1%) 达到CR，43例患者 (47.8%) 达到PR；研究者评估的 ORR 为53.3%，包括8.9%的CR和44.4%的PR。IRC 评估的中位 TTR 为5.8个月。92.2%(83/90) 的患者肿瘤缩小。

中位随访24.3个月，IRC评估的中位 DOR 为34.3个月， IRC 评估的中位PFS未达到（图1）；12个月持续缓解率为91.5%，24个月时为88.5%，12个月PFS 率为82.8%，24个月时为75.8%。IRC 评估的中位TTP未达到，12个月疾病进展率为13.7%，24个月时为21.1%。中位OS未达到，12个月 OS 率为91.0%，24个月 OS 率为86.8%。

各基线特征亚组的缓解率一致。根据MZL亚型，IRC评估的NMZL、MALT和SMZL的ORR分别为75.0%、47.6%和40.0%。IRC评估的NMZL的中位DOR为34.3个月，其他疾病亚型未达到。NMZL、SMZL和MALT的中位PFS（IRC评估）分别为36.0个月、16.4个月和未达到。所有亚型均未达到中位OS。NMZL、MALT和SMZL的12个月持续缓解率分别为86.8%、93.8%和100%，12个月 PFS 率分别为87.1%、78.6%和75.0%，12个月OS率分别为90.0%、94.6%和75.0%。在按性别、年龄组、ECOG体能状态、抗CD20单抗难治性、既往治疗线数和肿瘤负荷指标（包括β2微球蛋白和IDH、大包块疾病、骨髓受累、基线时存在肝肿大或脾肿大）分层的其他亚组中ORR没有显著差异（图2）。

安全性

评价了所有111例患者中奥布替尼的安全性特征。109例患者 (98.2%) 发生AE，90.1%患者发生至少1起治疗相关AE(TRAE)。最常见的任何级别 TRAE 包括贫血 (27.9%)、中性粒细胞计数降低 (23.4%)、白细胞计数降低 (18.0%)、血小板计数降低 (17.1%)、尿血 (16.2%)、皮疹 (14.4%) 和上呼吸道感染 (10.8%)。34例 (30.6%) 患者报告≥3级TRAE，其中中性粒细胞计数降低 (8.1%)、感染性肺炎 (6.3%)、贫血 (4.5%) 和白细胞计数降低 (3.6%)最常见（≥2例患者中）。18例患者 (16.2%) 发生了奥布替尼相关SAE，至少2例患者报告的严重 TRAE 为肺炎(5.4%)（表2）。

7例（6.3%）患者因 TRAE 停用奥布替尼，感染 (n=4) 是最常见原因。10例患者因 TRAE 需要降低剂量，最常见原因为皮下出血 (n=4) 和感染性肺炎 (n=2)。

研究期间报告了14例死亡：5例死于证实的疾病进展，5例死于AE，4例不明。

32例患者 (28.8%) 发生治疗相关感染，13例患者 (11.7%) 为≥3级治疗相关感染，11起治疗相关感染事件符合严重标准。1例第二原发恶性肿瘤（胃腺癌）与治疗相关。3例高血压事件与治疗相关，其中2例事件≥3级。23.4%的患者发生治疗相关中性粒细胞减少，8.1%发生≥3级中性粒细胞减少。发生1起2级治疗相关房颤、1起1级房扑事件，与奥布替尼相关。

总结

在这项 II 期、多中心、开放标签研究中，奥布替尼在R/R MZL 患者中产生了稳健的缓解，耐受性良好，且在基线时具有不同 MZL 亚型和负面预后因素的患者中均获得一致高缓解率。本研究结果支持奥布替尼作为R/R MZL 患者有效且可耐受的口服治疗选择。

参考文献

Deng L, et al.Orelabrutinib for the treatment of relapsed or refractory marginal zone lymphoma: A phase 2, multicenter, open-label study.Am J Hematol . 2023 Aug 30. doi: 10.1002/ajh.27064.