多发性骨髓瘤MRD检测

多发性骨髓瘤 (MM)中MRD检测越来越重要，MRD 阴性（定义为灵敏度阈值<10^-4、<10^-5或<10^-6肿瘤细胞）与生存结局改善相关，IMWG已在临床试验中纳入持续MRD阴性作为缓解评估标准，欧洲和美国监管机构接受 MRD 作为 PFS/OS 的临时替代指标。

然而MRD的常规检测尚未完全纳入临床 MM 管理中，其影响因素包括：基于 MRD 状态进行治疗决策的临床数据不足、使用现有 MRD 数据指导干预的最佳灵敏度阈值缺乏共识、缺乏常规医疗检测的综合指南以及报销困难。而与 MRD 检测相关的技术挑战包括：确定最合适的检测类型（例如二代流式细胞术 [NGF] 与二代测序 [NGS]）、需要熟练的人员采集高质量的骨髓样本进行有意义的 MRD 分析以及知道何时测量髓外病变（。但已经有多项研究旨在解决这些知识缺口。

虽然该领域仍需MM MRD 检测临床研究的数据，但当下需要更及时和高效但科学稳健的方法来告知 MRD 检测在 MM 中的实用性。Delphi和改良的Delphi法是收集基于专家的最佳实践护理意见的既定实践，其优势是能够及时解决临床研究无法解决的广泛问题。

《Hemasphere》研究发表一篇文章，使用改良的Delphi法来建立关于确定MRD的实用性的共识和非共识领域，以评估多发性骨髓瘤的治疗反应，可能为疾病管理和未来临床试验的设计提供信息。

研究过程

该改良Delphi研究纳入2轮迭代调查，以评价来自欧洲14个国家的61名执业血液肿瘤学家专家小组关于在 MM 管理中使用 MRD 检测的意见。调查1评估专家对不同临床情况和相关挑战下 MRD 检测的意见，调查2侧重于调查1中确定的缺乏共识领域。

Delphi研究结果

多数专家认为 MRD 检测应作为 MM 常规实践的一部分 (87%)，尤其是完成ASCT后≥CR患者(75%–89%)，并应通过骨髓样本检测（95%）。建议将10-5阈值作为 MRD 检测的最低限度(82%)。未就随访期间MRD检测的推荐频率达成共识，但是61%的专家指出，这将取决于患者随时间的缓解情况。此外如果患者处于 CR 且 MRD 和 PET/CT 显示2年阴性状态，则70%-74%的专家支持治疗中止（但未达成共识）；如果患者已停止治疗，87%的专家认为长期 MRD 检测很重要。

专家一致认为，患者的移植资格、健康水平和存在高危疾病特征是决定检测 MRD 的关键因素。在不同临床情况下，基于共识的 MRD 检测建议如下：

1、如果患者健康、适合移植且达到CR，则应确定MRD（专家一致率：81%-97%）。该建议与已发表的关于 MRD 阴性对新诊断 MM 患者预后价值的数据一致。

2、对于诊断时和ASCT后CR的PET/CT阳性适合移植患者， PET/CT和 MRD 检测是确定移植后 MRD 的补充检测（专家一致性：88%-93%）。该测定结果与临床研究的结果和 IMWG 的结论一致，即患者在 PET/CT 和骨髓 MRD 均为阴性时，与单独一项阴性相比的疾病结局有所改善。此外，它与 IMWG 的建议一致，即在骨髓 MRD 阴性的情况下，使用 PET/CT 跟踪阳性病灶的变化。

3、如果适合移植的患者在一线治疗缓解后复发，应在接受二次诱导加移植且在维持治疗期间达到 CR 后评估MRD（专家共识：81%-82%）。这种临床情况不太可能是由于在复发时使用强效联合治疗。但最近的试验表明，高 CR 率与复发性 MM 的 MRD 阴性相关。移植后 MRD 检测的偏好是基于 IFM 2009 研究中接受移植的患者的缓解率显著高于未接受移植的患者。此外，在DETERMINATION研究中，移植可降低疾病进展或死亡的风险。这些 Delphi 结果和支持性证据支持首次移植后的 MRD 检测；但由于缺乏数据，本研究未评估二次移植后 MRD 检测的实用性。

4、如果患者不适合移植且在维持治疗期间达到CR，如果患者年龄≤70岁，则应评估MRD（专家一致率：76%）。但专家们在类似情况下未就≥75岁患者的 MRD 检测达成共识，可能是由于临床实践中该年龄组的骨髓采样率较低。虽然患者的年龄和临床状况是专家作出 MRD 检测决策的因素，但根据其临床经验，专家的一般观点是，MRD检测对健康和 CR 患者均有用，而不考虑年龄，包括≥75岁且愿意接受检测的患者（专家一致率：81%-91%）。考虑到患者的年龄、CR和不适合移植状态，这些建议得到了 MAIA 和 ALCYONE 研究结果的支持，这些研究入组了具有相似标准的患者。这些研究报告，高达三分之一的患者达到 MRD 阴性，包括部分患者持续阴性状态。在不适合移植的患者中，无论年龄如何，较高的 MRD 阴性率均与 OS 和 PFS 延长相关。持续 MRD 阴性是协作组追求的治疗目标之一，可作为维持治疗期间的生物标志物，并用于考虑骨髓瘤患者的治疗中止（不考虑移植状态）。由于需要骨髓穿刺来确认 CR 状态，如果临床医生能够获得 MRD 检测技术，则同时进行骨髓 MRD 评估可提供有意义的临床信息。

5、如果患者表现出高危疾病特征，建议进行 MRD 检测（专家一致率：92%）。此外，如果患者希望中止治疗，MRD状态和高危遗传学或高危加 R-ISS III 类别是决定是否支持其意愿的关键因素（专家同意：86%-91%）。该决定反映出多项试验的分析结果，包括POLLUX、CASTOR、ALCYONE、MAIA和骨髓瘤XI，证明 PFS 改善与低/标准 vs 高细胞遗传学风险状态相关；PETHEMA/GEM2012MENOS65 研究中达到 MRD 阴性的高危患者的疾病结局与标危患者相比得到改善；MASTER研究显示与≤1个高危细胞遗传学异常的患者相比，≥2个高危细胞遗传学异常的患者在治疗停止后疾病进展和 MRD 复发的发生率增加；OPTIMUM 研究中，在具有超高危特征的患者中，延长和强化 ASCT 后巩固治疗与持续 MRD 阴性相关。在实践中，高危患者往往在生化复发时接受治疗（临床症状出现之前），小组结果验证了该方法，但遵循骨髓的MRD阳性阈值较低。

6、应在移植后6个月内评估MRD。在两次调查中均评价了移植后何时确定 MRD 的问题（专家一致性：调查1中≤3个月为85%，调查2中≤6个月为83%）。这一确定是基于专家的临床经验：3-6个月的时间范围允许移植后免疫功能的恢复。如果患者正在接受连续治疗且达到CR（专家一致率：75%），应每6个月重复进行一次 MRD 检测，直至1年；该一决定得到了一项研究的支持，该研究每年评估一次MRD，最长持续5年，以检查来那度胺维持治疗期间 MRD 阴性的长期获益；此外，它与急性淋巴细胞白血病管理的标准实践一致，因为定期检测是为了确定持续MRD阴性。还需要更多的研究来确定 MM 不同临床情境下的检测频率。

参考文献

Ramasamy  K,et al .Measurable Residual Disease Testing in Multiple Myeloma Routine Clinical Practice: A Modified Delphi Study.Hemasphere . 2023 Aug 30;7(9):e942. doi: 10.1097/HS9.0000000000000942.