特别关注|lncRNA SNHG在肝细胞癌发生发展中的作用

时间:2023-10-05 08:17:49   热度:37.1℃   作者:网络

肝细胞癌(HCC) 是全球第五大恶性肿瘤,约占原发性肝癌的90%,并具有病死率高,易复发、易转移等特点, 临床预后极差, 其治疗方案取决于疾病分期[1-2]。然而,由于HCC早期临床症状和体征多不明显,多数患者确诊时已属中晚期,失去了根治性治疗的机会。HCC发生包括癌基因的激活、抑癌基因失活等多种分子改变[3]。但其具体的作用机制尚不清楚,因此深入了解HCC的分子机制对于寻求新的诊断和治疗策略,提高患者生存率及改善预后有着重要价值。

长链非编码RNA (lncRNA)是一类长度>200个核苷酸的片段,通常缺乏编码蛋白质的能力。lncRNA在调控基因表达和正常生理过程等多方面都发挥着重要作用,其表达和功能失调是包括癌症在内多种疾病发生和发展的关键[4]。小核仁RNA (snoRNA) 是一类主要存在于核仁中的非编码RNA,超过一半的snoRNA是从宿主基因转录而来,其中小核仁RNA宿主基因(SNHG) 占了将近4/5。目前SNHG家族包括22个成员(SNHG1~SNHG22),大多数成员已被证明可在癌症进展中发挥重要作用[5]。SNHG作为一种lncRNA可通过多种分子调节机制参与肿瘤发生:在细胞核中,SNHG通过甲基化酶影响DNA甲基化或与转录因子相互作用调控基因转录;在细胞质中,可以通过充当微小RNA (microRNA, miRNA) 海绵来影响mRNA的稳定性或其翻译[6]。SNHG在HCC中发挥的作用多样且复杂(图1),本文对SNHG家族分子在HCC中已知的作用机制及预后价值进行综述。

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图1  SNHG在HCC中的机制示意图

1SNHG在HCC发生发展中的作用

1.1   SNHG调节HCC细胞的生长和转移

研究发现,一些SNHG可影响HCC细胞体内外生长和转移能力。SNHG1,位于染色体11q12.3,有研究[7]发现SNHG1上调可以抑制细胞质中的miR-140-5p的表达,进而上调细胞周期依赖性激酶4的表达,促进细胞生长、细胞周期进展,上皮-间充质转化(EMT) 也参与这一过程,促进肿瘤转移。GAS5,位于1q25,也被称为SNHG2,是几种癌症的潜在肿瘤抑制因子,如乳腺癌、前列腺癌、肺癌。研究[8]表明,在HCC中,GAS5可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。已有研究[9]报道SNHG3可能是HCC的致癌因子,miR-139-5p是SNHG3的靶点,BMI1是miR-139-5p的直接靶点mRNA,敲除SNHG3或BMI1,以及过表达miR-139-5p可以抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。Yang等[10]发现在HCCLM3和MHCC97H细胞中,敲除SNHG7可以明显抑制细胞的增殖、迁移和侵袭,其机制可能是SNHG7通过调节miR-122-5p和核糖体蛋白L4的稳定性来促进HCC细胞的生长和转移。SNHG8表达水平在HCC中显著上调,Dong等[11]研究发现SHNG8可能通过miR-149促进HCC细胞侵袭和肺部转移,是影响HCC患者肿瘤复发的独立预后因素。研究[12]发现,SNHG9在HCC组织中上调,通过招募DNA甲基化酶(DNMT) 包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B,增加谷胱甘肽转移酶P1 (GSTP1) 启动子甲基化,从而促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。SNHG10位于14q32.13,其表达水平在多种癌症中存在差异。Lan等[13]发现SNHG10与其同源基因SCARNA13形成正反馈环,促进HCC的转移,SOX9是SCARNA13的一个下游蛋白,可以对癌细胞的细胞周期和EMT产生巨大影响,高表达的SNHG10通过调控SOX9,促进HCC细胞恶性表型、细胞增殖、侵袭和迁移。SNHG12可直接与miR-199a/b-5p相互作用影响混合谱系激酶3的表达,进而通过NF-κB通路促进HCC的发生和转移[14]。此外,SNHG12还可通过海绵化miR-516-5p,激活Wnt/β-catenin信号通路以诱导EMT[15]。Xu等[16]在收集的55对HCC组织及相应的癌旁组织中用RT-qPCR检测SNHG14的表达,与癌旁组织相比,HCC组织中SNHG14的表达显著升高,同时与部分关键的致癌基因(IGF1R、KLF5、E2F3、MTDH)存在正相关关系,通过海绵化miR-217促进HCC细胞的增殖。Li等[17]研究发现SNHG16的下调可以抑制肿瘤细胞的转移和EMT的进展,通过吸附let-7b-5p促进G2/M细胞周期转换和EMT进展。有研究表明,SNHG17的表达在HCC中明显上调,Ma等[18]认为,SNHG17的高表达可以与miR-3180-3p相互作用,促进HCC细胞的增殖、侵袭和迁移。Tu等[19]提出,HBV可通过SNHG20/PTEN信号通路促进HCC细胞增殖。

1.2   SNHG调节HCC血管生成

HCC是高度血管化的肿瘤,其特征是肿瘤内血管丰富,血管生成在肿瘤的生长转移和侵袭中扮演重要角色[20]。研究[21]表明,SNHG14过度表达诱导人脐静脉内皮细胞的毛细血管结构分支增多,其机制可能是SNHG14/细胞质多聚腺苷酸结合蛋白1通过PTEN信号通路在体内/外促进血管生成。此外,SNHG17的表达在公共数据库和收集的HCC组织及HCC细胞系中均显著上调,其表达升高与瘤体较大、分化较差、血管浸润有明显的相关性[22]

1.3   SNHG调节HCC免疫中的作用

SNHG3可上调PD-1的表达水平,并进一步通过调节抗沉默功能1B(ASF1B)蛋白抑制HCC的免疫反应,从而激活肿瘤免疫耐受和免疫逃逸能力[23]。自然杀伤(NK) 细胞被认为是抵抗癌症的第一道防线,是固有免疫应答的组成部分, 并且负责癌细胞的快速识别和消除, Fang等[24]研究发现, 在HCC中,GAS5在NK细胞中表达下调;而GAS5高表达通过调节miR-544/Runt相关转录因子3增强NK细胞的杀伤力,促进IFN-γ的分泌,进而抑制肿瘤生长和转移。

1.4   SNHG调节肿瘤干细胞(CSC)特性

CSC是肿瘤内的细胞群,具有自我更新、逃避药物作用和重建异源性肿瘤的能力,有研究[25]表明,CSC可能是肿瘤转移、疾病复发和最终患者死亡的原因。Li等[26]证实SNHG5在肝脏CSC特性中的关键作用,SNHG5改变(敲低或上调)显著影响肝脏CSC的增殖和自我更新能力,SNHG5下调后,CSC标志物和干细胞因子的表达下降。

2SNHG在HCC中的临床价值

2.1   SNHG与HCC预后的关系

HCC的预后相关指标与SNHG表达密切相关。Gao等[27]研究发现SNHG1和AFP的组合诊断比单独的AFP具有更高的诊断准确性。SNHG15的升高与HCC患者的总生存期呈正相关,并可作为HCC患者的独立预后指标[28]。SNHG3与HCC的不良预后显著相关[29]。Zhu等[30]研究发现高表达SNHG4的患者总生存期明显短于低表达患者。SNHG7的表达与HCC的进展呈正相关,与HCC患者的总生存期和无进展生存期呈负相关, SNHG7的高表达与肿瘤数量、淋巴结转移和血管侵袭有关,但与性别、年龄、AFP水平、HBsAg水平和肿瘤大小无关[10]。Ye等[12]研究表明,SNHG9在HCC中的高表达与较短的无病生存期有关。Kaplan-Meier分析显示,SNHG10、SNHG11高表达的患者,总生存期有缩短趋势[13, 31]。Lan等[14]研究显示,SNHG12在HCC中的表达水平与肿瘤大小、血管浸润和TNM分期呈正相关。DANCR的上调与患者较短的生存期相关;同时,Kaplan-Meier分析显示,术后DANCR表达水平较高的患者复发率较高,生存率较低[32-33]。此外,SNHG14、SNHG17的高表达与血管浸润、TNM分期和总生存期有关[16, 22]。研究[8]表明,GAS5表达水平越高,HCC患者的生存期越长,GAS5是HCC患者的独立预后因素。Liu等[34]研究表明,与相应的癌旁组织相比,SNHG18在HCC组织中表达水平明显降低,并且与肿瘤大小和血清AFP水平相关。

2.2   SNHG和HCC耐药性的关系

部分晚期HCC患者可以通过药物治疗获益[35]。然而,多数患者最终会产生耐药性,导致不良预后。因此,了解HCC耐药的分子机制十分重要。研究[36]表明,SNHG1通过上调SLC3A2激活HCC细胞的AKT通路来增加HCC患者对索拉非尼耐药性。GAS5可以调节HCC细胞对化疗的反应,即GAS5的敲除可以增加HCC细胞对多柔比星的耐药性;GAS5的过表达通过调节miR-222削弱HCC细胞对顺铂的耐药性[37-38]。此外,SNHG3高表达可以增加HCC细胞对索拉非尼的耐药性[39]。敲除DANCR可以改善HCC对索拉非尼的治疗反应,其机制可能是通过增加PSMD10的表达和激活IL-6/ STAT3信号通路[33]。此外,敲除SNHG16也可以增加肿瘤细胞对顺铂和索拉非尼的敏感性[17, 40]

3小结

HCC是一种高度恶性肿瘤,预后较差,目前的治疗方案疗效有限。近年研究证实,lncRNA可作为癌基因或抑癌基因在各种癌症中发挥作用,SNHG是新近发现在许多恶性肿瘤中异常表达的lncRNA,其表达水平与临床病理特征如TNM分期、淋巴转移、肿瘤大小和总生存期较短等有关。在HCC中,SNHG可作用于相关miRNA, 解除miRNA对靶基因的抑制作用;此外,还可以通过调控P53、Notch或Wnt/β-catenin等信号通路调节细胞增殖、细胞周期、侵袭、转移、凋亡和自噬等过程进一步影响HCC患者的预后。此外,SNHG家族的一些成员可影响HCC细胞的化疗反应,可能是克服癌症耐药性的潜在靶标。

虽然已有研究证明SNHG在HCC发生发展中的重要性,但相关研究仍处于早期阶段,仍有许多问题亟待解决,比如:(1) SNHG家族的其他成员(例如SNHG19~SNHG21) 尚未在HCC中进行研究,需要通过生物信息学和基础实验进一步研究验证;(2) 目前对于HCC患者血浆或血清等体液中SNHGS的表达水平知之甚少,为今后的临床应用带来局限。因此,未来仍需要更深入的研究来揭示SNHG在肝癌中的作用。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.032

引证本文

李雨韩, 郭北辰, 周凤, 等. 长链非编码小核仁RNA宿主基因(lncRNA SNHG)在肝细胞癌发生发展中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1977-1982

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