肝细胞癌(HCC) 是全球第五大恶性肿瘤，约占原发性肝癌的90%，并具有病死率高，易复发、易转移等特点, 临床预后极差, 其治疗方案取决于疾病分期^[1-2]。然而，由于HCC早期临床症状和体征多不明显，多数患者确诊时已属中晚期，失去了根治性治疗的机会。HCC发生包括癌基因的激活、抑癌基因失活等多种分子改变^[3]。但其具体的作用机制尚不清楚，因此深入了解HCC的分子机制对于寻求新的诊断和治疗策略，提高患者生存率及改善预后有着重要价值。

长链非编码RNA (lncRNA)是一类长度＞200个核苷酸的片段，通常缺乏编码蛋白质的能力。lncRNA在调控基因表达和正常生理过程等多方面都发挥着重要作用，其表达和功能失调是包括癌症在内多种疾病发生和发展的关键^[4]。小核仁RNA (snoRNA) 是一类主要存在于核仁中的非编码RNA，超过一半的snoRNA是从宿主基因转录而来，其中小核仁RNA宿主基因(SNHG) 占了将近4/5。目前SNHG家族包括22个成员(SNHG1~SNHG22)，大多数成员已被证明可在癌症进展中发挥重要作用^[5]。SNHG作为一种lncRNA可通过多种分子调节机制参与肿瘤发生：在细胞核中，SNHG通过甲基化酶影响DNA甲基化或与转录因子相互作用调控基因转录；在细胞质中，可以通过充当微小RNA (microRNA, miRNA) 海绵来影响mRNA的稳定性或其翻译^[6]。SNHG在HCC中发挥的作用多样且复杂(图1)，本文对SNHG家族分子在HCC中已知的作用机制及预后价值进行综述。

图1  SNHG在HCC中的机制示意图

1SNHG在HCC发生发展中的作用

1.1   SNHG调节HCC细胞的生长和转移

研究发现，一些SNHG可影响HCC细胞体内外生长和转移能力。SNHG1，位于染色体11q12.3，有研究^[7]发现SNHG1上调可以抑制细胞质中的miR-140-5p的表达，进而上调细胞周期依赖性激酶4的表达，促进细胞生长、细胞周期进展，上皮-间充质转化(EMT) 也参与这一过程，促进肿瘤转移。GAS5，位于1q25，也被称为SNHG2，是几种癌症的潜在肿瘤抑制因子，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌。研究^[8]表明，在HCC中，GAS5可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。已有研究^[9]报道SNHG3可能是HCC的致癌因子，miR-139-5p是SNHG3的靶点，BMI1是miR-139-5p的直接靶点mRNA，敲除SNHG3或BMI1，以及过表达miR-139-5p可以抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。Yang等^[10]发现在HCCLM3和MHCC97H细胞中，敲除SNHG7可以明显抑制细胞的增殖、迁移和侵袭，其机制可能是SNHG7通过调节miR-122-5p和核糖体蛋白L4的稳定性来促进HCC细胞的生长和转移。SNHG8表达水平在HCC中显著上调，Dong等^[11]研究发现SHNG8可能通过miR-149促进HCC细胞侵袭和肺部转移，是影响HCC患者肿瘤复发的独立预后因素。研究^[12]发现，SNHG9在HCC组织中上调，通过招募DNA甲基化酶(DNMT) 包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，增加谷胱甘肽转移酶P1 (GSTP1) 启动子甲基化，从而促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。SNHG10位于14q32.13，其表达水平在多种癌症中存在差异。Lan等^[13]发现SNHG10与其同源基因SCARNA13形成正反馈环，促进HCC的转移，SOX9是SCARNA13的一个下游蛋白，可以对癌细胞的细胞周期和EMT产生巨大影响，高表达的SNHG10通过调控SOX9，促进HCC细胞恶性表型、细胞增殖、侵袭和迁移。SNHG12可直接与miR-199a/b-5p相互作用影响混合谱系激酶3的表达，进而通过NF-κB通路促进HCC的发生和转移^[14]。此外，SNHG12还可通过海绵化miR-516-5p，激活Wnt/β-catenin信号通路以诱导EMT^[15]。Xu等^[16]在收集的55对HCC组织及相应的癌旁组织中用RT-qPCR检测SNHG14的表达，与癌旁组织相比，HCC组织中SNHG14的表达显著升高，同时与部分关键的致癌基因(IGF1R、KLF5、E2F3、MTDH)存在正相关关系，通过海绵化miR-217促进HCC细胞的增殖。Li等^[17]研究发现SNHG16的下调可以抑制肿瘤细胞的转移和EMT的进展，通过吸附let-7b-5p促进G2/M细胞周期转换和EMT进展。有研究表明，SNHG17的表达在HCC中明显上调，Ma等^[18]认为，SNHG17的高表达可以与miR-3180-3p相互作用，促进HCC细胞的增殖、侵袭和迁移。Tu等^[19]提出，HBV可通过SNHG20/PTEN信号通路促进HCC细胞增殖。

1.2   SNHG调节HCC血管生成

HCC是高度血管化的肿瘤，其特征是肿瘤内血管丰富，血管生成在肿瘤的生长转移和侵袭中扮演重要角色^[20]。研究^[21]表明，SNHG14过度表达诱导人脐静脉内皮细胞的毛细血管结构分支增多，其机制可能是SNHG14/细胞质多聚腺苷酸结合蛋白1通过PTEN信号通路在体内/外促进血管生成。此外，SNHG17的表达在公共数据库和收集的HCC组织及HCC细胞系中均显著上调，其表达升高与瘤体较大、分化较差、血管浸润有明显的相关性^[22]。

1.3   SNHG调节HCC免疫中的作用

SNHG3可上调PD-1的表达水平，并进一步通过调节抗沉默功能1B(ASF1B)蛋白抑制HCC的免疫反应，从而激活肿瘤免疫耐受和免疫逃逸能力^[23]。自然杀伤(NK) 细胞被认为是抵抗癌症的第一道防线，是固有免疫应答的组成部分, 并且负责癌细胞的快速识别和消除, Fang等^[24]研究发现, 在HCC中，GAS5在NK细胞中表达下调；而GAS5高表达通过调节miR-544/Runt相关转录因子3增强NK细胞的杀伤力，促进IFN-γ的分泌，进而抑制肿瘤生长和转移。

1.4   SNHG调节肿瘤干细胞(CSC)特性

CSC是肿瘤内的细胞群，具有自我更新、逃避药物作用和重建异源性肿瘤的能力，有研究^[25]表明，CSC可能是肿瘤转移、疾病复发和最终患者死亡的原因。Li等^[26]证实SNHG5在肝脏CSC特性中的关键作用，SNHG5改变(敲低或上调)显著影响肝脏CSC的增殖和自我更新能力，SNHG5下调后，CSC标志物和干细胞因子的表达下降。

2SNHG在HCC中的临床价值

2.1   SNHG与HCC预后的关系

HCC的预后相关指标与SNHG表达密切相关。Gao等^[27]研究发现SNHG1和AFP的组合诊断比单独的AFP具有更高的诊断准确性。SNHG15的升高与HCC患者的总生存期呈正相关，并可作为HCC患者的独立预后指标^[28]。SNHG3与HCC的不良预后显著相关^[29]。Zhu等^[30]研究发现高表达SNHG4的患者总生存期明显短于低表达患者。SNHG7的表达与HCC的进展呈正相关，与HCC患者的总生存期和无进展生存期呈负相关, SNHG7的高表达与肿瘤数量、淋巴结转移和血管侵袭有关，但与性别、年龄、AFP水平、HBsAg水平和肿瘤大小无关^[10]。Ye等^[12]研究表明，SNHG9在HCC中的高表达与较短的无病生存期有关。Kaplan-Meier分析显示，SNHG10、SNHG11高表达的患者，总生存期有缩短趋势^[13, 31]。Lan等^[14]研究显示，SNHG12在HCC中的表达水平与肿瘤大小、血管浸润和TNM分期呈正相关。DANCR的上调与患者较短的生存期相关；同时，Kaplan-Meier分析显示，术后DANCR表达水平较高的患者复发率较高，生存率较低^[32-33]。此外，SNHG14、SNHG17的高表达与血管浸润、TNM分期和总生存期有关^[16, 22]。研究^[8]表明，GAS5表达水平越高，HCC患者的生存期越长，GAS5是HCC患者的独立预后因素。Liu等^[34]研究表明，与相应的癌旁组织相比，SNHG18在HCC组织中表达水平明显降低，并且与肿瘤大小和血清AFP水平相关。

2.2   SNHG和HCC耐药性的关系

部分晚期HCC患者可以通过药物治疗获益^[35]。然而，多数患者最终会产生耐药性，导致不良预后。因此，了解HCC耐药的分子机制十分重要。研究^[36]表明，SNHG1通过上调SLC3A2激活HCC细胞的AKT通路来增加HCC患者对索拉非尼耐药性。GAS5可以调节HCC细胞对化疗的反应，即GAS5的敲除可以增加HCC细胞对多柔比星的耐药性；GAS5的过表达通过调节miR-222削弱HCC细胞对顺铂的耐药性^[37-38]。此外，SNHG3高表达可以增加HCC细胞对索拉非尼的耐药性^[39]。敲除DANCR可以改善HCC对索拉非尼的治疗反应，其机制可能是通过增加PSMD10的表达和激活IL-6/ STAT3信号通路^[33]。此外，敲除SNHG16也可以增加肿瘤细胞对顺铂和索拉非尼的敏感性^[17, 40]。

3小结

HCC是一种高度恶性肿瘤，预后较差，目前的治疗方案疗效有限。近年研究证实，lncRNA可作为癌基因或抑癌基因在各种癌症中发挥作用，SNHG是新近发现在许多恶性肿瘤中异常表达的lncRNA，其表达水平与临床病理特征如TNM分期、淋巴转移、肿瘤大小和总生存期较短等有关。在HCC中，SNHG可作用于相关miRNA, 解除miRNA对靶基因的抑制作用；此外，还可以通过调控P53、Notch或Wnt/β-catenin等信号通路调节细胞增殖、细胞周期、侵袭、转移、凋亡和自噬等过程进一步影响HCC患者的预后。此外，SNHG家族的一些成员可影响HCC细胞的化疗反应，可能是克服癌症耐药性的潜在靶标。

虽然已有研究证明SNHG在HCC发生发展中的重要性，但相关研究仍处于早期阶段，仍有许多问题亟待解决，比如：(1) SNHG家族的其他成员(例如SNHG19~SNHG21) 尚未在HCC中进行研究，需要通过生物信息学和基础实验进一步研究验证；(2) 目前对于HCC患者血浆或血清等体液中SNHGS的表达水平知之甚少，为今后的临床应用带来局限。因此，未来仍需要更深入的研究来揭示SNHG在肝癌中的作用。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.08.032

引证本文

李雨韩, 郭北辰, 周凤, 等. 长链非编码小核仁RNA宿主基因(lncRNA SNHG)在肝细胞癌发生发展中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(8): 1977-1982