肺癌里比较知名的有两个基因，一个是在我国肺腺癌突变频率高达50%的EGFR基因，另一个就是ALK基因融合突变。ALK基因在肺腺癌的突变频率在3%到7%，由于我们国家的庞大的肺癌患者群体，所以每年新确诊的肺腺癌里有75000名可能携带ALK基因突变。

2011年，美国FDA批准了第一代ALK的靶向药克唑替尼，后来第二代靶向药塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼相继获批，后面则是第三代ALK的靶向药劳拉替尼。这三代靶向药对ALK基因的抑制形式不同，很多时间以来患者通过这些靶向药获得了较好的生存期。但是ALK靶向药也会耐药，耐药的机制包括ALK激酶结构域内的二次突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路或下游途径的激活，以及向小细胞肺癌转化。

如果吃靶向药期间，非小细胞肺腺癌转变成了小细胞肺癌了，靶向药也就可能是无效了。这种情况大概发生在4-14%的患者中。一旦发生了这种转化，靶向药和化疗的治疗效果就很有限了，患者病情往往会快速进展。但是办法也不是没有，比如下面这个患者，吃第二代靶向药阿来替尼后出现了ALK基因V1180L突变，转化为小细胞肺癌，但是即便是转化为小细胞肺癌，但是患者仍然能从第三代靶向药劳拉替尼获益。

文献刊例示意图

一、百变魔君，变身小细胞肺癌仍被靶向药擒拿

这是一名52岁的男子，他有25年的吸烟史，之前没有出现什么健康的问题。由于持续咳嗽超过了3个月，于是他前往医院就医。第一次就诊的时候，胸部CT扫描显示左肺下叶病变，提示为肺癌并转移至纵膈和左肺门淋巴结、双侧肺结节和心包积液。经过穿刺活检做病理诊断，确定为浸润性低分化癌，具有神经内分泌分化的浸润性腺癌的趋势。比较糟糕的是当时已经发现有脑转移和多发骨转移，属于典型的IVB期肺癌。

进行的分子诊断发现PD-L1表达是阴性，三天后的基因检测发现ALK基因融合突变，且同时存在KRAS基因G12D突变，患者在第34天使用恩沙替尼进行靶向治疗，后前往安徽省肿瘤医院就诊。由于医保覆盖的原因，在恩沙替尼治疗12天之后改为了阿来替尼，没有观察到什么不适。1个月之后随访检查显示肺部和脑部病灶明显减少，临床评估为部分缓解。

阿来替尼耐药后病理发现为小细胞肺癌

在第二代靶向药阿来替尼治疗8个月后，随访的胸部CT检查发现肺部病灶进展，脑部核磁检查也发现脑病灶出现了进展。5天后进行的支气管镜活检发现为小细胞肺癌，于是决定停止使用阿来替尼，患者随后接受了一个周期的依托泊苷联合顺铂。之后的组织基因检测再次去验证基因突变信息，发现ALK融合变异、ALK基因V1180L突变、TP53突变、RB1突变，肿瘤突变负荷TMB数值为11.3muts/Mb，微卫星为稳定型。尽管存在这些基因突变信息，但是由于确定了小细胞肺癌的病理，所以患者还是继续使用EP方案的化疗，但是效果不理想。

患者治疗期间的影像学检查示意图

经过了2个周期的EP化疗方案后，发现专门针对小细胞的治疗方案不能起效，患者开始口服第三代靶向药劳拉替尼，每天用药100毫克。首次用劳拉替尼的第六天，后续胸部CT显示左肺塌陷和左侧胸腔积液恶化，但是经过适当处理之后有所改善，使用劳拉替尼的第25天之后，胸部CT显示左肺部病灶缩小，左侧胸腔积液减少。随后的颅脑核磁检查显示脑部病灶也减少，在接下来的28天时间里，胸部影像学检查显示左肺病灶进一步缩小，患者的整体生活质量持续改善，劳拉替尼治疗了5个月后，肺部和脑部病灶持续缩小，没有出现不良反应。

二、讨论和启发

今天的这个文章希望大家能理解到持续做病理活检、明确肿瘤基因突变信息的重要性，如果说肿瘤靶向药耐药了，大家可能会想知道下一步怎么办？在没有明确肿瘤变成了啥样子，谁也不知道如何办？就如上面的这个情况，肺腺癌转化为了小细胞肺癌，但是如果没有后面的基因检测，估计患者就没有医学证据用上劳拉替尼，也不能有后面的受益。尤其是现在的基因检测仅需3000元，完全是可以及时做检测的。

另外一点是希望大家在治疗的时候记住要有点耐心，比如上面的患者劳拉替尼吃了6天后，患者的情况不是很好。这个时候是劳拉替尼不管用吗？本文的病人对症处理掉相关的症状之后，继续服用劳拉替尼，也才有了后面的受益。所以在治疗的时候咱们需要让子弹飞一会，不要想着今天吃药明天就见效，如果几天没起效就怀疑和更换，我们没有很多的治疗选择，所以需要尽量等每一种治疗方式起效。

参考文献：

X. Lingling, et al., Transformation of NSCLC to SCLC harboring EML4–ALK Fusion with V1180L mutation after alectinib resistance and response to lorlatinib: a case report and literature review, Lung Cancer (2023);