奥西替尼(Osi)是一种广泛应用的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。然而，耐药性的出现是不可避免的，部分原因是适应性耐药细胞在初始治疗期间逐渐进化。

2024年5月17日，南京医科大学蒋峰及Dong Gao-Chao共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究发现Osi治疗迅速触发肿瘤细胞的适应性抵抗。代谢组学分析显示，氧化磷酸化(OXPHOS)在Osi适应抗性细胞中显著增强。

在机制上，Osi处理诱导了NCOA4的升高，NCOA4是铁蛋白自噬的关键蛋白，它维持了电子传递链和OXPHOS的铁硫簇(ISC)蛋白的合成。此外，适应性抗性细胞中活跃的ISC蛋白合成显著增加了对铜离子的敏感性。Osi与铜离子载体elesclomol联合使用可显著提高Osi的疗效，且无额外毒性。综上所述，本研究揭示了NCOA4介导的铁蛋白自噬在Osi适应性耐药中的机制，并介绍了一种有前景的新疗法——联合铜离子载体来提高其初始疗效。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。然而，EGFR-TKIs的临床疗效受到耐药性出现的限制。研究表明，肿瘤细胞在初始治疗时对药物的适应性耐药、耐药持久性(DTP)和肿瘤细胞在长期药物应激下的基因组不稳定性是介导不可逆耐药出现的桥梁。DTP细胞的特征包括它们在初始化疗或基于EGFR-TKIs的联合治疗期间逃避细胞死亡的能力，这代表了癌细胞的一个子集。这些细胞是耐药肿瘤产生的储存库。尽管肿瘤细胞对药物的适应性耐药是获得耐药性的关键步骤，但人们对这一过程与EGFR-TKIs的关系知之甚少。

代谢重编程是癌细胞的一个特征，是肿瘤在不同环境下生长和存活所必需的。研究表明，代谢重编程发生在药物诱导的应激反应中，能量产生代谢受到的影响最大。一些研究人员，如Otto Warburg，提出线粒体呼吸缺陷可能是癌症的潜在原因，因为癌细胞经常在氧气存在的情况下发酵葡萄糖。然而，尽管肿瘤细胞更倾向于有氧糖酵解，但线粒体功能在癌症中经常上调，线粒体生物发生和质量控制是常见的。

Osi作用可迅速诱导肿瘤细胞产生适应性抗性（图源自Nature Communications ）

耐药肿瘤细胞更倾向于氧化磷酸化(OXPHOS)，这发生在线粒体中并产生大量ATP。已经进行了几项临床试验来测试抑制线粒体代谢作为一种新兴的癌症治疗方法的有效性。因此，有必要了解与EGFR-TKIs适应性抗性相关的代谢重编程，并建立一个综合框架，以识别和靶向代谢重编程中涉及的适应性抗性和应激缓解途径所产生的脆弱性。

该研究检测了第三代EGFR-TKI奥西替尼(Osi)治疗后肿瘤细胞中的活性OXPHOS。该研究发现Osi介导肿瘤细胞的适应性抵抗，适应性抵抗肿瘤细胞通过上调NCOA4和铁蛋白自噬来维持线粒体呼吸链中铁硫簇(ISC)的合成。然而，高度活跃的ISC蛋白合成和对OXPHOS的依赖使得肿瘤细胞对铜离子更加敏感。该研究在体外和体内测试了Osi与铜离子载体联合治疗的有效性，观察到联合治疗可显著抑制EGFR-TKIs适应性抗性的产生。这为与Osi联合治疗提供了新的可能性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48433-8