牛磺酸胆酸钠共转运多肽(NTCP)已被确定为乙型肝炎病毒(HBV)的细胞受体。然而，表达NTCP的肝细胞对HBV感染表现出不同的敏感性。

2024年7月1日，重庆医科大学陈娟团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Neuropilin-1 is a novel host factor modulating the entry of hepatitis B virus”的研究论文，该研究发现Neuropilin-1是一种调节乙型肝炎病毒进入的新型宿主因子。

单细胞测序和易感性分析显示Neuropilin-1 (NRP1)表达与HBV感染呈正相关。在HBV感染细胞模型中，接种HBV前NRP1过表达显著增强了病毒的附着和内化，促进了NTCP存在下的病毒感染。机制研究表明NRP1与LHBs和NTCP形成复合物。NRP1 b结构域介导了它与HBV包膜蛋白LHBs preS1结构域88位和92位的保守精氨酸残基的相互作用。这种NRP1-preS1相互作用随后促进了preS1与NTCP的结合，从而促进了病毒感染。此外，NRP1拮抗剂EG00229破坏NRP1-preS1相互作用，显著减弱了NTCP与preS1的结合亲和力，从而在体外和体内抑制HBV感染。该研究结果表明NRP1是一种新的HBV感染宿主因子，它与preS1和NTCP相互作用，调节HBV进入肝细胞。

HBV具有有限的宿主范围和狭窄的组织亲和性。因此，历史上只有来自人或兔的高分化肝细胞来源细胞被用于体外研究HBV感染，其中HBV复制涉及cccDNA，这是HBV基因转录的天然模板。在发现牛磺酸胆酸钠共转运多肽(NTCP)之前，情况一直如此，NTCP是一种与分化相关的肝细胞和物种特异性的HBV细胞膜受体。在人肝癌细胞(如HepG2和Huh-7细胞)和未分化的HepaRG细胞中，NTCP表达赋予HBV易感性。这一发现使人们对HBV生命周期的理解取得了重大进展，特别是感染的早期阶段，此外还为测试和评估抗病毒药物的疗效提供了宝贵的平台。然而，最近的研究表明，尽管NTCP的表达水平持续存在，但体外HBV感染仍然相对低效，需要大量过量的病毒才能建立多产性感染。

NRP1是一种单遍跨膜糖蛋白，具有细胞外、跨膜和细胞内结构域。胞外结构域在蛋白-蛋白相互作用中起着至关重要的作用，由三个主要结构基序组成:CUB结构域(a1/a2结构域)、凝血因子V/VIII结构域(b1/b2 结构域)和MAM结构域(c结构域)。既往研究表明NRP1作为一种辅助受体，可与多种细胞外配体结合，如信号素(SEMA)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β (TGF-β)等。值得注意的是，NRP1已被发现通过与病毒包膜蛋白相互作用，作为五种病毒的细胞(共)受体，包括冠状病毒SARS-CoV-2、人T细胞嗜淋巴病毒1 (HTLV-1)和HTLV-2、EB病毒(EBV)和小鼠巨细胞病毒(mCMV)。然而，NRP1在HBV感染中的作用尚不清楚。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

在该研究中，研究人员证明NRP1在肝细胞膜上与NTCP形成复合物，其中NRP1明显调节HBV感染。通过机制分析，NRP1通过直接结合preS1区域的R88/R92残基募集HBV颗粒，从而作为宿主进入辅因子。这种协同作用促进preS1-NTCP相互作用，从而促进HBV更有效地进入肝细胞。总之，该发现将有助于更全面地了解HBV感染的分子机制。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(24)02339-0/fulltext