【摘要】

一、文献检索与方法

通过检索CNKI、万方、PubMed等文数据库关于定坤丹联合西药治疗PCOS不孕症的RCT文献；检索年限为建库至2023年10月。中文数据库以“定坤丹”AND“克罗米芬”OR“来曲唑”OR“常规西药”OR“达英-35”AND“多囊卵巢综合征”OR“多囊卵巢综合征不孕症”为主题词或关键词进行检索；英文数据库以“Dingkundan”AND“clomiphene”OR“letrozole”OR “conventional Western medicine”OR“Dain-35”AND“polycystic ovary syndrome”OR “polycystic ovary syndrome infertility”为主题词和关键词进行检索。

由2名研究员独立进行数据的提取，并评价文献质量，数据包括观察组及对照组的分配方法、研究的对象、干预措施、样本量等，纳入文献的基本信息以三线表形式呈现，如遇分歧由第3位研究人员决定。

二、文献纳入/排除标准

纳入标准：(1)符合多囊卵巢综合征不孕症的诊断标准；(2)随机对照试验(RCT)；(3)干预措施：观察组予定坤丹+西药，对照组予西药；(4)至少包括以下评价指标之一：子宫内膜厚度、成熟卵泡数、排卵率、妊娠率、黄体生成素(LH)水平、总有效率。

排除标准：重复发表的文献；自身前后对照试验及非RCT文献；观察组未采用定坤丹联合西药，对照组未采用常用西药；联合其他非药物治疗手段。

三、文献质量评价

参照Cochrane系统评价手册，对纳入的RCT文献进行方法学质量评价。具体包括：随机序列的产生；分配方案是否隐藏；对受试者和干预提供者是否施盲；结果评定者是否施盲；结果数据是否完整；是否选择报告结果；其他偏倚来源。评价结果包括低分险、高风险，风险不清楚3种。

四、统计学处理方法

采用 RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)，连续性变量采用均方差(MD)作为其效应指标，计算95%可信区间(95%CI)。若P>0.05，I2<50%时，选用固定效应模型；若P>0.05，I2>50%，选用随机效应模型。对结局指标做漏斗图分析，评估是否有发表偏倚。

一、文献检索结果

通过检索各数据库共得到相关文献1 124篇，通过阅读摘要、全文，根据纳入标准与排除标准，最后纳入文献18篇 (图1)。

（图1）

二、纳入研究的基本资料和偏倚风险评价结果

1.纳入文献基本资料：纳入文献18篇，共有1 967例患者，其中观察组有988例、对照组有979例。纳入文献基本信息见表1。

（表1）

2.纳入文献的风险评估：18项研究中，10项研究采用了随机数字表法进行分组属于低风险，6项研究出现随机字样属于风险不清楚，2项研究属于高风险；1项研究未提及分配方案是否隐藏属于高风险，余项研究属于低风险；1项研究提及研究对象及主要研究者是否盲法属于低风险，余项研究皆为风险不清楚；1项研究未提及结果评定者是否施盲属于高风险，余项研究属于风险不清楚；2项研究纳入研究结果数据不完整属于高风险，6项研究纳入研究结果数据完整属于低风险，余项研究属于风险不清楚；18项研究均报告了预设结局指标属于低风险；15项研究未提及其他偏倚属于低风险，2项研究属于风险不清楚，1项研究属于高风险。故整体而言，大部分研究质量不高，存在一定的偏倚风险（图2、3）。

（图2、3）

三、Meta分析

1.子宫内膜厚度：有12篇文献报道了子宫内膜厚度。按照治疗措施的不同分为2个亚组，分别为对照组使用来曲唑和对照组使用其他常用西药。其中对照组使用来曲唑的异质性检验P<0.0001、I2=79%，选择随机效应模型，合并效应值检验Z=8.47, MD=1.71[95%CI(1.32，2.11)]，P<0.001]；对照组使用其他常用西药的异质性检验P<0.00001、I2=92%，选择随机效应模型，合并效应值检验Z=3.77, MD=2.36[95%CI(1.13, 3.59)]，P<0.001。2个亚组效应值检验结果以及总体（不分亚组）效应值检验结果[MD=1.90，95%CI(1.48, 2.32), P<0.001]均有统计学意义，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药（图4）。

（图4）

倒漏斗图分析结果显示基本对称，提示无明显发表偏倚（图5）。

（图5）

2.成熟卵泡数：有10篇文献报道了成熟卵泡数。异质性检验P<0.00001、I2=93%，选择随机效应模型，合并效应值检验Z=6.41，MD=0.81[95%CI(0.57, 1.06)]，P<0.001。效应值检验具有统计学意义，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药（图6）。

（图6）

倒漏斗图分析结果显示左右基本对称，提示无明显发表偏倚（图7）。

（图7）

3.排卵率：有12篇文献报道了排卵率。按照治疗措施的不同分为对照组使用来曲唑和使用其他常用西药2个亚组。对照组使用来曲唑的异质性检验P=0.007、I2=68%，选择随机效应模型，合并效应值检验Z=5.88，RR=1.25[95%CI(1.16，1.34)]，P<0.001；对照组使用其他常用西药的异质性检验P=0.69、I2=0%，选择固定效应模型，合并效应值检验Z=5.87，RR=1.26[95%CI(1.17, 1.36)]，P<0.001。2个亚组效应值检验结果以及总体（不分亚组）效应值检验结果[RR=1.25, 95%CI(1.19, 1.32), P<0.001]均具有统计学意义，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药（图8）。

（图8）

倒漏斗图分析结果显示左右不对称，提示可能存在发表偏倚（图9）。

（图9）

4.妊娠率：有16篇文献报道了妊娠率。按照治疗措施的不同分为对照组使用来曲唑和使用其他常用西药2个亚组。对照组使用来曲唑的异质性检验P=0.34、I2=12%，选择固定效应模型，合并效应值检验Z=7.73, RR=1.62 [95%CI(1.44, 1.84)]，P<0.001；对照组使用其他常用西药的异质性检验P=0.20、I2=30%，选择固定效应模型，合并效应值检验Z=5.59, RR=1.55[95%CI(1.33, 1.80)]，P<0.001。2个亚组效应值检验结果以及总体（不分亚组）效应值检验结果[RR=1.59, 95%CI(1.45, 1.75), P<0.001]均具有统计学意义，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药。倒漏斗图分析结果显示左右不对称，提示可能存在发表偏倚（图11）。

（图10、11）

5.LH水平：有12篇文献报道了LH水平。异质性检验P<0.00001、I2=94%，选择随机效应模型，合并效应值检验Z=7.77, MD=-2.21[95%CI(-2.77, -1.65)]，P<0.001，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药（图12）。对纳入的文献进行倒漏斗图分析，结果显示左右不完全对称，提示可能存在发表偏倚（图13）。

（图12、13）

6.总有效率：6篇文献报道了总有效率。异质性检验P=0.37、I2=8%，选择固定效应模型，合并效应值检验Z=5.97，RR=1.29[95%CI(1,19, 1.40)]，P<0.001，提示定坤丹联合西药治疗效果优于单用西药（图14）。倒漏斗图分析结果显示左右不完全对称，提示存在发表偏倚的可能（图15）。

（图14、15）

7.不良反应：仅2篇文章进行了不良反应的报道，两组均出现不良反应，观察组共9例、对照组共11例，症状轻微未做特殊处理，且观察组的不良反应率低于对照组，在某种程度上提示定坤丹联合西药组对比单用西药组的临床安全性更高。

8.敏感性分析：对各个结局指标分别进行敏感性分析，改变效应模型对合并结果影响不明显。通过逐一排查文献进行敏感性分析，未发现导致异质性较高的原因，各结局指标异质性无明显缩小，Meta分析的结果方向未发生明显变化，且均具有统计学意义(P<0.05)，说明尽管在各研究在合并分析过程中存在异质性，但统计过程是稳定可靠的。

目前，由于PCOS的发病机制复杂，治疗是根据主要的体征和症状而个性化，很少有单一治疗。在西医治疗上，枸橼酸克罗米芬(CC)是PCOS女性促排卵的首选药物，CC给药可使排卵率提高60%~85%，但妊娠率仅提高30%~40%，多胎妊娠风险增加5%~7%。来曲唑是一种高度选择性的芳香酶抑制剂，可以防止雄激素向雌激素的转化，在促排卵方面可能比CC更有优势。

定坤丹是经典中药组方，由当归、香附、柴胡、川芎、茯苓等30多种中草药组成，其中益母草、香附、延胡索等可调经活血、理气宽中；鹿角霜、鹿角、肉桂等可补益肾气；熟地黄、人参、白术可益气养血。其组合可发挥补益气血，活血化瘀，改善肝、肾功能等功效。现代药理研究表明定坤丹可有效降低血清雄激素水平，提高子宫内膜HOXA10表达，进而保证胚胎着床及发育，还可调节下丘脑-垂体-卵巢轴，改善性激素水平及卵巢血流，提高卵泡质量，促进排卵。有关动物实验和临床研究报道，定坤丹在治疗不孕症、PCOS和月经减少等月经异常中发挥着重要作用，具有获取方便、接受广泛、副作用和不良反应罕见的优点。相关研究表明定坤丹联合常用西药治疗对PCOS不孕症疗效更佳，临床上可推荐使用。

本篇Meta分析研究显示，定坤丹联合常用西药治疗PCOS不孕症在增加子宫内膜厚度，提升成熟卵泡数、排卵率、妊娠率、总有效率，降低激素水平、不良反应等方面均优于单用西医组。通过对本次研究各个结局指标进行倒漏斗图分析，结果显示，排卵率、妊娠率、总有效率、激素水平存在一定的发表偏倚；子宫内膜厚度、成熟卵泡数无明显发表偏倚。可能因为纳入文献较少、质量不高，结果可靠性受影响。尚不能对定坤丹联合西药治疗PCOS不孕症疗效做出肯定评价，广大临床医师应结合患者具体情况，谨慎分析、应用此研究结果。

本研究存在一定局限性：(1)本次Meta分析纳入文献中多篇文献的方法学质量较差，存在一定的发表偏倚风险；（2）部分研究未提及具体随机方法，组间基线可比性降低；（3）倒漏斗图分析各个结局指标有无发表偏倚具有较大的主观性，在一定程度上可能造成偏倚和误差，影响分析的科学性。

未来有待纳入更多高质量的大样本、多中心的随机对照双盲试验文献，纳入的结局指标测定的设计应更加全面，从而进一步验证定坤丹联合西药治疗PCOS不孕症的临床有效性与安全性，以此获得更可靠的循证医学证据，更好地服务于临床。