目前可用的关于比较奥希替尼与前代TKIs对携带非典型EGFR突变（AMs）（例如L861Q、G719X、S768I和exon20）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）疗效的数据有限。研究者对2007年-2023年接受一线（1L）TKIs治疗的EGFR突变mNSCLC患者进行了单机构回顾性分析，比较了接受奥希替尼、阿法替尼和厄洛替尼治疗的AM患者的预后。从电子病历中提取基线人口统计学、疾病特征、治疗史、毒性和临床结果，并使用独立样本t检验和卡方分析对TKIs进行比较。通过Kaplan-Meier对数秩分析和Cox多变量回归比较了中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（mOS）。

在355名EGFR突变mNSCLC患者中，36名（10%）携带G719X（N=21；6%）、外显子20（N=11；3%）、L861Q（N=7；2%）、S768I（N=4；1%）、C797S（N=1；0.3%）的AMs；6名患者携带共突变。携带经典突变（CMs）的患者与携带AMs的患者具有相似的基线人口统计学和疾病特征以及TKIs使用情况（p = 0.124）。在AM患者中，奥希替尼的mPFS（22个月）优于阿法替尼（12个月；p = 0.005）或厄洛替尼（9个月；p = 0.001）。奥希替尼的mOS（32个月）同样优于阿法替尼（21个月；p = 0.032）或厄洛替尼（17个月；p = 0.011）。奥希替尼因不良反应（AEs）导致的剂量减少率（19%）低于阿法替尼（24%；p = 0.003）或厄洛替尼（23%；p = 0.002）。奥希替尼因AEs导致的停药率低于阿法替尼（1% vs 2%；p < 0.001）或厄洛替尼（2%；p = 0.004）。

在这项大规模真实世界分析中，对于非典型EGFR突变mNSCLC，奥希替尼与阿法替尼或厄洛替尼相比，表现出更好的无进展生存期和总生存期，并改善了耐受性。

• mNSCLC中非典型EGFR突变与经典突变（L858R & 外显子19del）相比生存率较差；

• 对于非典型突变，奥希替尼与阿法替尼或厄洛替尼相比表现出更优的1L PFS、OS和安全性；

• 在EGFR TKI治疗进展后，奥希替尼也表现出优于阿法替尼的2L PFS。

研究背景

20-30%的mNSCLC携带EGFR突变。第3代TKI奥希替尼已成为携带经典EGFR突变（CMs）的mNSCLC患者的标准治疗。FLAURA试验表明，在EGFR L858R和外显子19del突变的患者中，奥希替尼的PFS和OS优于厄洛替尼，这两种突变被称为CMs，约占EGFR-mt mNSCLC的80%。对于剩余20%的非典型EGFR突变（AMs），目前关于奥希替尼对mNSCLC的疗效数据有限，最常见的是L861Q、G719X、S768I和外显子20插入。基于对几项试验的事后分析，美国FDA批准阿法替尼用于治疗携带L861Q、G719X和S768I突变的mNSCLC。根据NCCN指南，阿法替尼和奥希替尼目前都被推荐用于治疗AMs，并且通常用于临床实践，尽管奥希替尼从未在AMs患者中进行过正式研究。厄洛替尼也从未在AMs中进行过正式研究，但在具有里程碑意义的FLAURA试验发表之前，厄洛替尼和阿法替尼均是所有EGFR-mt mNSCLC的标准治疗。评估接受奥希替尼、阿法替尼和厄洛替尼治疗的AMs患者相应结局的数据有限。尚未对这些TKIs治疗AMs患者的治疗结局进行头对头比较分析，因此在管理这一患者人群所需的数据中存在一个关键空白。

本研究对非典型EGFR-mt mNSCLC患者一线靶向TKI治疗后的生存结果进行了迄今为止最大的单机构回顾性分析。

研究结果

基线特征和治疗：

研究者确定了351例接受1L EGFR TKIs治疗的EGFR-mt mNSCLC患者（经NGS或PCR检出）。其中315例（90%）携带CMs（exon19 del [N=182; 51%]和L858R [N=119；34%]），36例（10%）携带AMs，包括G719X（N=21；6%）、外显子20号（N=11；3%）、L861Q（N=7；2%）、S768I（N=4；1%），或C797S（N=1；0.3%）。6例患者携带共突变（4例G719X+L861Q，1例G719X+C797S，1例G719X+S768I+exon20）(图1)。CMs和AMs患者的基线特征无显著差异，两组患者的中位诊断年龄（63岁，p = 0.406）、性别（65% F；P = 0.213）和吸烟史（44%，P = 0.167；表1）相似。诊断时，两组分别有36%和39%的患者有CNS受累（p = 0.434）。CM组和AM组的种族构成相似（p = 0.653）；白种人251例（70.7%），亚裔60例（16.9%），黑种人37例（10.4%）。根据突变状态，一线TKI的选择在数字上有差异，但无显著性：接受奥希替尼的患者分别为52%（CM）和41%（AM），接受厄洛替尼的患者分别为36%和20%，接受阿法替尼的患者分别为11%和37%（p = 0.124）。同样，一线TKI的选择也没有种族（p = 0.254）、性别（p = 0.547）、年龄（p = 0.412）、吸烟史（p = 0.563）或CNS受累（p = 0.215）方面的差异。

图1

表1

基于突变状态的生存期和耐受性：

与AMs患者相比，CMs患者有更好的mPFS（29 vs 19个月；p = 0.021）和mOS（42 vs 27个月；p = 0.047）（表2、图2）。在AM患者（n = 36）中，奥希替尼的mPFS（22个月[12-28]）优于阿法替尼（12个月[8-15]；P = 0.005）或厄洛替尼（9个月[6-11个月]；P = 0.001；图3）。奥希替尼的mOS（32个月[25-41]）同样优于阿法替尼（21个月[9-24]；P = 0.032）或厄洛替尼（17个月[6-23]；P = 0.011）。7例AM患者在进展后接受不同的EGFR TKI（2L）治疗；奥希替尼（N=4）的mPFS2（从2L EGFR TKI开始的PFS）为13个月，而阿法替尼（N=3）为4个月（P = 0.114）。在CM患者中，奥希替尼组的mPFS2（15[8-18]）显著高于阿法替尼组（5[4-6]，p < 0.001）（表2，图3）。排除外显子20的患者（n = 25），AM mPFS改善，并且奥希替尼的mPFS仍然优于阿法替尼（p = 0.011）或厄洛替尼（p = 0.015），mOS也是如此。奥希替尼因AEs导致的剂量减少率（19%）低于阿法替尼（24%；P = 0.003）或厄洛替尼（23%；P = 0.002）。奥希替尼组因AEs而停药的比例低于阿法替尼组（1% vs 2%；P < 0.001）或厄洛替尼组（2%；P = 0.004），表3。

表2

图2

图3

表3

基于种族的生存期：

在奥希替尼治疗患者（n = 169）中，mPFS无显著差异，但在数值上黑种人（9个月[7-11]）劣于白种人（16个月[12-20]；p = 0.192）或亚洲人（17个月[11-23]；p = 0.251）。亚洲患者的mOS（64个月[27-82]）没有显著差异，但在数值上优于黑种人（34个月[3-65]；p = 0.223）或白种人患者（31个月[24-38]；P = 0.264）。白种人患者是唯一显示奥希替尼的mPFS（33个月[13-21]）优于厄洛替尼（22个月[12-20]）（p = 0.033）的种族。

讨 论

在这项对EGFR突变mNSCLC患者大队列的单机构回顾性分析中，与经典突变（CM）相比，非典型突变（AM）与较差的PFS和OS相关。这些队列没有任何显著的基线人口统计学变量的差异。本研究结果与文献一致，提示在较不常见的“致敏”EGFR突变患者中，EGFR TKIs的预后和治疗应答较差。

在本研究中，与厄洛替尼相比，奥希替尼在CM患者中获得了更好的生存期和耐受性，这与FLAURA试验的结果一致。本研究结果进一步表明，在AM患者中，奥希替尼优于阿法替尼或厄洛替尼。奥希替尼从未在AMs患者中进行过前瞻性研究。另一方面，根据LUX试验的汇总数据，阿法替尼被专门用于有3种常见非典型突变（L861Q、G719X和S768I）的患者，其中接受阿法替尼治疗的G719X、S768I和L861Q患者的ORR分别为78%、100%和56%，mPFS分别为13.8个月、14.7个月和8.2个月。相比之下，在对LUX试验进行的一项事后分析中，有外显子20插入的患者接受阿法替尼治疗后的ORR较低，为8.7%，PFS仅为2.7个月。

奥希替尼和阿法替尼均被NCCN推荐用于AM患者。它们从未在前瞻性头对头比较试验中进行过比较，今后也可能永远不会。因此，在评估和比较这些治疗方案时，回顾性数据提供了最佳选择。

值得注意的是，在一项与本研究相似的中国回顾性研究中，Wang等人在AM患者中比较了奥希替尼和阿法替尼，发现阿法替尼有相似的缓解率，但阿法替尼的PFS优于奥希替尼（经过倾向评分匹配后），这与本研究的发现形成了对比。Wang等人的研究至少在两个重要方面不同于本研究。具体而言，该研究中88%的患者为东亚人种（而本研究中为17%），并且近一半的患者在第1线接受厄洛替尼或化疗后接受了第2线的奥希替尼或阿法替尼治疗。本研究结果表明，在西方人群中，奥希替尼可能是一种更有效和耐受性更好的选择。需要前瞻性试验来进一步阐明这些发现。

当然，并非所有的非典型突变都是一样的。在一项事后分析中，与L861Q或S7681相比，G719X突变对奥希替尼表现出更高的ORR；这归因于EGFR受体上TKI结合区域形状的扭曲，促进了与奥希替尼的相互作用。在接受阿法替尼治疗的患者中，与其他EGFR突变相比，G719X与更高的cPFS相关。相比之下，在UNICORN病例系列中，奥希替尼对L861Q患者的ORR为80%，而对G719X的ORR为47%。本研究队列富集G719X患者（21/36）。对于其他突变而言，样本量太小，无法就每种突变在三种药物之间的生存差异得出显著结论，也无法就生存情况比较每种突变。1例患者携带C797S共突变，该突变与奥希替尼耐药相关，但截至末次随访时，该患者对奥希替尼的持续应答已超过5年。

本研究的非典型EGFR-mt队列包括11例有外显子20插入的患者，这些患者的预后特别差，并且对奥希替尼或阿法替尼无应答，因此可以将这种EGFR突变与非典型但致敏的突变区分开。埃万妥单抗（Amivantamab）是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，已被批准与化疗联用，其依据是一项III期试验，在外显子20的患者中，埃万妥单抗联合化疗的无进展生存期优于单独化疗。莫博赛替尼（Mobocertinib）是一种外显子20酪氨酸激酶抑制剂，在I/II期试验的基础上获得了加速批准，但在III期EXCLAIM试验未能达到主要终点（与单独化疗相比，1L）后，该药物被撤销。这些药物尚未与奥希替尼进行比较，并且在本研究的患者队列中，没有患者将埃万妥单抗作为1L治疗方案。有趣的是，在本研究由11例外显子20患者组成的队列中，3例患者2L接受了莫博赛替尼治疗，PFS分别为1、1和6个月，但截至最后一次随访时，其中1例患者面对冒烟型、无症状疾病时已接受莫博赛替尼治疗81个月。

本研究共纳入29例在接受1L EGFR TKI治疗后疾病进展、2L接受EGFR抑制剂治疗的患者。对于CM患者，奥希替尼在PFS2和OS方面优于阿法替尼；对于AM患者，奥希替尼倾向于优效性，但显著性受限于只有7名受试者的样本量。这些结果与FLAURA试验和GioTag回顾性研究的结果一致，这些回顾性研究表明，在接受阿法替尼和厄洛替尼治疗后携带获得性耐药突变的EGFR-mt患者，奥希替尼有效。

本研究人群包括亚洲、黑种人和白种人患者，这些患者在治疗之间没有显著差异。研究者对患者进行的亚组分析显示，亚裔患者的PFS和OS在数值上有优势，而黑种人患者的PFS和OS在数值上有劣势，但可能由于统计学功效不足，这些结果并不显著。AURA3、FLAURA和ADAURA试验数据的回顾性分析表明，与白种人患者相比，东亚患者可能从奥希替尼中获得更显著的生存获益，而美国人群数据显示，EGFR-mt黑种人患者的结局劣于白种人患者。研究者打算对AM患者的数据进行多机构回顾性分析，以进一步评估这一罕见且特征不明确的人群的种族差异。

除了回顾性分析的固有局限性之外，本研究的进一步局限性是可能低估了人群中EGFR突变的真实发生率。在许多患者中，由于组织采样不足或无法获取，研究者最终仅依赖于“液体活检”，而“液体活检”在检测到这些突变方面的敏感性低于组织活检。研究者确定了EGFR突变的mNSCLC患者进行分析，这意味着未接受NGS或PCR检测的患者被排除。因此，研究者无法估计排除队列的人数可能有多大。本机构的治疗实践是向那些被认为不太可能耐受阿法替尼的AM患者提供奥希替尼，这可能导致接受奥希替尼治疗的这些患者的生存结局较差。然而，在接受这两种TKI的患者之间，基线体能状态无显著差异。尽管如此，奥希替尼在生存期和耐受性方面均优于阿法替尼。在本研究队列中，由于每个突变的样本量小，研究者发现不同TKI治疗特定非典型突变的显著生存差异的能力有限。因此，研究者只能对总体上的非典型突变得出结论。

总之，在迄今发表的对EGFR突变的mNSCLC患者进行的最大的单机构、回顾性队列分析中，对于有非典型EGFR突变的患者，奥希替尼显示出优于阿法替尼或厄洛替尼的PFS、OS和耐受性。理想情况下，针对这一罕见患者人群开展的前瞻性试验将有助于阐明这些靶向治疗的相对疗效。

参考文献：

Barsouk A, Elghawy O, Heidlauf A, et al. Real-world outcomes of atypical EGFR-mutated metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC)treated with osimertinib (osi) vs. Afatinib or erlotinib. Lung Cancer. Published online August 10, 2024. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107926