本研究呈现了一系列儿童脑膜瘤病例，并结合现有文献讨论了其病因、危险因素和预后。本研究回顾性分析了在英国三个中心（威尔士大学医院、Alder Hey儿童医院和曼彻斯特皇家儿童医院）接受手术治疗的儿童脑膜瘤。识别了15年期间（2007年1月1日至2023年3月1日）首次手术时年龄≤16岁的27例患者。通过电子病历收集患者数据，包括诊断年龄、性别、肿瘤位置、切除程度、组织学、WHO分级、并发症、预后及相关综合征（尤其是2型神经纤维瘤病（NF2））。27例患者共接受了39次手术。男性13例，女性14例。中位年龄为13岁（范围为8个月至16岁）。21例（75%）为WHO 1级，6例（21%）为2级，1例（4%）为3级。8例患者（30%）确诊为NF2。12例患者（44%）为散发性病例。WHO 1级和2级肿瘤的复发率分别为25%和50%。在儿童脑膜瘤中，1级肿瘤的复发风险高于成人人群。这可能是由于儿童脑膜瘤的组织学特征与成人人群不同。因此，WHO分级系统可能无法反映复发风险。鉴于这些病例的罕见性，未来需要进行分子分析和更大规模的研究。

研究背景

脑膜瘤是成人人群中最常见的原发性CNS肿瘤，占报告病例的39%。97%-99%被认为是良性的（WHO 1级和2级）。然而，在儿童人群中，脑膜瘤极为罕见，仅占儿童期CNS肿瘤的2%和所有报告的脑膜瘤病例的1%。与成人人群不同，儿童脑膜瘤在男性中更为常见。研究还表明，高达25%的儿童脑膜瘤生物学行为更具侵袭性，导致与成人人群相比，儿童患者的预后更差。儿童脑膜瘤与2型神经纤维瘤病（NF2）相关，占超过20%的病例。同时，也有研究报道其与NF1、BAP1、SUFU和SMARCE1基因胚系突变有关。

脑膜瘤是已知由电离辐射引起的最常见的脑肿瘤，与散发性成人病例相比，这些更常见于年轻患者，尤其是在髓母细胞瘤或室管膜瘤治疗后。辐射诱发的儿童脑膜瘤占所有病例的8%。其余散发性病例较为罕见，文献中对其描述较少。

由于病例的罕见性以及文献资料的匮乏，我们旨在回顾性分析英国三家神经外科中心记录的儿童脑膜瘤的相关综合征、组织学、手术及预后。我们将研究结果与相关的儿童脑膜瘤文献进行对比，以增进对英国儿童脑膜瘤的了解，为未来的管理策略提供指导。

研究结果

人口统计学特征

15年期间（2007年1月1日至2023年3月1日），威尔士大学医院、Alder Hey儿童医院和曼彻斯特皇家儿童医院共有27例初始诊断时年龄≤16岁且接受手术治疗的脑膜瘤患者，这些患者共接受了39次手术。其中男性13例（48%），女性14例（52%）。首次手术时的中位年龄为13岁（范围为8个月至16岁2个月）。记录了27例患者的29个脑膜瘤。2例患者同时患有颅底和非颅底肿瘤。2例患者患有脑膜瘤病，仅描述了切除或活检的病变位置。3个肿瘤（10%）位于脊髓，11个（38%）位于颅底，其余15个（52%）肿瘤位于非颅底。

表1总结了27例儿童脑膜瘤患者初始手术的结果。2例患者（12和13）接受了活检和质子束治疗，未进行进一步的手术治疗。在27个手术切除的肿瘤中，18个（67%）完全切除，5个（18%）近全切除，4个（15%）进行了部分切除或肿瘤细胞减灭术。

表1

肿瘤组织学

根据当时使用的WHO中枢神经系统肿瘤分类标准对肿瘤进行分级，有1个样本未分级。21个（75%）为WHO 1级，6个（21%）为WHO 2级，1个肿瘤（4%）为WHO 3级（图1）。21个肿瘤进行了进一步的组织学分析以确定肿瘤细胞类型。最常见的细胞类型是移行细胞（33%），其次是脑膜上皮（29%）、非典型（14%）、横纹肌样（9%）、脊索样（5%）、透明细胞（5%）和纤维（5%）（图2）。

图1

图2

在27个手术切除的脑膜瘤中，9个（33%）需要再次切除。1例患者2个独立的脑膜瘤均复发。20例切除的WHO 1级脑膜瘤患者中有5例（25%）复发，相比之下，6例2级肿瘤患者中有3例（50%）复发。只有1例3级脑膜瘤患者，该患者出现肿瘤复发。表2比较了1级和≥2级肿瘤。这些队列在患者性别、肿瘤位置、完全切除的能力和并发症方面无显著差异。值得注意的是，在这些患者中，高级别脑膜瘤的肿瘤复发率没有显著更高（p=0.1751）。在多因素逻辑回归分析中，考虑WHO分级和切除程度（肿瘤细胞减灭术和近全切除）时也无显著差异（p分别为0.1042、0.7415和0.4860）。在比较颅底和非颅底肿瘤（n=24）时，完全切除率（p=0.3926）、复发率（p=0.085）和并发症发生率（p=0.4279）无显著差异。

表2

相关遗传综合征

患者在各自的医院接受了遗传学诊断。8例患者（30%）确诊为NF2，1例患者根据Baser标准被归类为“可能的NF2嵌合体”，另1例患者未检测到已知的NF2突变，但临床高度怀疑为NF2样肿瘤易感综合征。1例患者携带SMARCE1变异，已知该变异会导致遗传性多发性透明细胞脑膜瘤。2例患者患有脑膜瘤病，2例患者之前因髓母细胞瘤和室管膜瘤接受过颅顶放疗。12例患者被归类为散发性病例。在比较散发性和非散发性队列时（表3），散发性组中女性更多，但差异不显著（p=0.0542）。比较肿瘤位置（p=0.3681）、完全切除的能力（p>0.999）、复发率（p=0.646）或并发症发生率（p=0.4657），也无显著差异。

表3

并发症

27例患者接受了39次手术，2例患者接受了术后辅助放疗。11次手术（28%）出现并发症。1例患者出现癫痫发作，3例患者出现轻度神经功能缺损（随访时均有所改善），1例患者发生浅表伤口感染，4例患者因伤口渗漏需要临时或永久性脑脊液分流。1例患者在脊柱失稳后需要进行halo固定，此外，报告了1例梗死伴神经功能缺损。如上文所述，散发性和非散发性队列、1级和≥2级肿瘤或颅底和非颅底肿瘤之间的并发症发生率无显著差异。

 讨 论 

本研究结果与现有文献相符。Kotecha等人的荟萃分析是迄今为止关于儿童脑膜瘤规模最大的研究。该荟萃分析纳入了1989年至2010年的儿童脑膜瘤，结果显示男女比例为1.3:1；我们的研究显示女性占比略高，但差异很小（比例为0.9:1）。这与成人人群中明显的女性占比高仍有很大不同。然而，我们的亚组分析发现，散发性和高级别肿瘤组中的女性比例更高。本研究队列的中位诊断年龄为13岁，大多数病例处于青春期，这与现有文献一致。在本病例系列中观察到1例婴儿脑膜瘤，这与先前研究中的比例相似。

NF2的发生率为30%，是上述荟萃分析中14.5%这一数字的两倍多，也高于其他文献综述中的数据。考虑到曼彻斯特儿童医院是全国儿童NF2中心，诊治全英国的NF2患者，这一现象就不难解释了。曼彻斯特队列提供了75%的NF2患者。据报道，NF2患者更可能出现复发，总生存率往往较低。在我们的队列中，三分之一的复发患者患有NF2；然而，与非NF2的复发患者相比，这一差异并不显著。在本研究中，63%的NF2患者未复发。

本病例系列中没有NF1病例。多个病例系列记录了NF1患儿发生脑膜瘤，包括上述荟萃分析中3.4%的患者。虽然没有强烈证据表明NF1与脑膜瘤之间存在关联，但荟萃分析中脑膜瘤患者的NF1发生率远高于一般人群中1/2600 - 3000的发生率。在我们的研究中，没有NF1患者可能是由于总体病例数较少。在欧洲，针对NF1患者制定了颅脑和脊柱成像指南，这可能使得诊断检出率较高。我们所有的中心都遵循并为这些指南提供数据，因此比例应该相似。

Kotecha等人将肿瘤位置分为幕上、幕下和脊髓，与我们的研究相比，大致分别对应非颅底、颅底和脊髓。两项研究均表明非颅底是最常见的位置，其次是颅底和脊髓。比例也相似：我们的研究中为52%、38%、10% ，荟萃分析中为83.1%、11.3%、5.6%。我们研究中颅底和脊髓脑膜瘤的比例较高，可能是由于NF2患者比例较高。新发脑膜瘤的儿童NF2患者位于颅底的比例更高，为30.9%，而成人NF2患者中这一比例为19.1%。本研究中所有脊髓脑膜瘤均与NF2相关，但在散发性和非散发性组之间，肿瘤位置没有显著差异。

2016年和2021年对WHO分级系统的修订使得根据肿瘤分级进行跨时间比较变得困难，因为脑膜瘤根据侵袭性、组织学特征和细胞类型等不同参数被划分到不同类别，例如所有脑侵袭性脑膜瘤，以及脊索样和透明细胞型，现在被归类为2级。本病例系列中的WHO分级取自分级当时，因此与评估时最新的WHO分级一致。Kotecha等人的荟萃分析中，78.9%的患者患有WHO 1级脑膜瘤。我们的病例系列显示了类似的结果，75%的患者组织学为WHO 1级。然而，在我们的病例系列中，21%的患者患有WHO 2级脑膜瘤，4%的患者患有WHO 3级脑膜瘤；相比之下，Kotecha等人的研究中，2级为9.9%，3级为8.9%。我们怀疑与荟萃分析相比，2级和3级脑膜瘤的差异是由于2016年WHO分级修订之前脑膜瘤分级的主观性所致。

在本病例系列研究中，WHO分级以及肿瘤切除程度无法有效预测肿瘤复发的可能性。在研究的随访期内，25%的1级肿瘤和50%的2级肿瘤出现复发，需要进一步切除。3级组织学的患者仅有1例，该患者也出现复发。Kotecha等人的研究中，WHO 1级肿瘤的复发率为24%，2级肿瘤为6%，3级肿瘤为18%（平均随访时间5.7年） 。我们的研究主要采用2016年的分级系统，2级肿瘤复发率较高，可能表明修订后的WHO分级系统在预后判断能力上有所提升。然而，与成人人群相比，儿童人群中1级肿瘤的复发率较高，这意味着该分级系统在儿童人群中可能存在局限性。Haddad等人对2007年至2017年的成人1级脑膜瘤进行了回顾性研究，其复发率为10.9%，几乎是我们和Kotecha等人的儿童队列中的一半。尽管Haddad等人研究的随访期较短，但如果他们采用2016年分类，1级肿瘤的复发率可能会更低，因为会有更多肿瘤被归类为2级。

组织学细胞类型在预测肿瘤行为及其管理方面的重要性正逐渐降低。在我们的研究中，最常见的脑膜瘤亚型是移行型，其次是脑膜上皮型。荟萃分析支持这一结果，但比例有所不同：我们的系列中这两种亚型分别占33%和29%，而荟萃分析中为21.1%和20.7%。我们的脑膜瘤中有14%为非典型组织学细胞类型，而荟萃分析中这一比例仅为6.8%。NF2与非典型和间变性脑膜瘤数量增加有关。我们队列中NF2患者的比例较高，但未观察到这种关联。3例非典型脑膜瘤中，2例是散发性的，1例与既往放疗有关。本系列中，超过一半的较高级别肿瘤是散发性的。更具侵袭性的组织学类型与NF2诊断没有明显关联。组织学亚型与复发之间没有明显关联，尽管样本数量少，无法得出具有统计学意义的结论。

Huntoon等人研究了散发性儿童脑膜瘤的影像学特征，发现非典型特征更有可能提示肿瘤级别较高。移行细胞型在典型和非典型特征组中均最常见。相反，Kirches等人专门研究了儿童肿瘤的分子特征，发现侵袭性亚型的比例要高得多，37例病例中有57%为非典型组织学亚型，他们由此得出结论，儿童的组织学通常比成人更具侵袭性。

在基因分析方面，Kirches等人发现，NF2变异较为常见。位于22q12.2的肿瘤抑制基因NF2变异，在成人脑膜瘤中较为常见；而在儿童脑膜瘤中，NF2变异的发生频率更高。在散发性成人脑膜瘤中，除NF2外，还报道了其他基因变异，包括TRAF7、SMO、KLF4、AKT1和PIK3CA。在他们的研究中，未在儿童样本中观察到这些基因变异，提示这些基因变异仅与成人脑膜瘤的发病机制有关。他们还表明，未发现成人侵袭性脑膜瘤的标志物——TERT启动子突变。有趣的是，他们根据DNA甲基化谱发现了三个新的脑膜瘤亚组。第一组主要为透明细胞亚型。第二组主要为非典型WHO 2级脑膜瘤，该组所有样本均存在22号染色体改变，且具有NF2临床诊断的患者比例最高。最后一组，2b，为混合性，但包含所有高级别横纹肌样脑膜瘤。这些亚组与成人脑膜瘤中描述的6个亚组不同，表明儿童脑膜瘤在亚型和分子特征方面均与成人不同。然而，他们的研究中无人携带YAP1基因变异。YAP1是位于11q22.1染色体上的一个癌基因。在9例儿童脑膜瘤中曾报告过YAP1变异，为无NF2变异的散发性病例。这些脑膜瘤的亚型不同，无法进一步分类，这凸显了需要对儿童肿瘤进行更深入的分析，以指导诊断和未来的治疗。

截至2023年3月，本病例系列中的所有患者均存活。在Kotecha等人的荟萃分析中，664例有结局数据的患者中有84例死亡（12.7%）。本病例系列的死亡率较低可能得益于过去十年手术监测、围手术期治疗和辅助治疗的进步。文献中对并发症的记录很少，荟萃分析中仅讨论了导致死亡的并发症。Grossbach等人、Fan等人和Santos等人表示，在他们的儿童系列中未观察到手术并发症，但他们并未明确这些参数的定义。我们的并发症发生率为28%，涵盖了轻微的预期并发症，如短暂性神经功能缺损，以及少数更严重的不良事件，如梗死和脊柱失稳。不同肿瘤分级、位置或散发性与非散发性病例之间的并发症发生率没有显著差异。

由于儿童脑膜瘤较为罕见，尽管本研究涵盖了三家医疗中心且时间跨度较长，但样本量仍然较小。本病例系列收集的数据旨在为现有文献补充内容，为未来的系统综述和荟萃分析提供更大的样本。要准确了解肿瘤复发情况，需要更长的研究时间。较长的随访总是可以提供更准确的肿瘤复发数据，尤其是对于自然病程未确定、肿瘤生长较慢的人群。此外，由于缺乏进一步检测（如组织学分析），本研究还存在数据集不完整的局限性。曼彻斯特皇家儿童医院是全英国儿童NF2患者诊疗中心，这可能会使本研究记录的NF2患者数量与英国总体人群相比存在偏差。

本研究呈现了一系列儿童脑膜瘤病例。研究结果与当前大多数儿童脑膜瘤文献数据相符；不过，死亡率似乎较低，NF2患者复发率较低。这可能是由于手术技术的改进、成像方式的优化、神经导航的广泛应用以及术后管理的改善。我们注意到，在儿童脑膜瘤中，1级肿瘤的复发风险高于成人人群，这可能是因为儿童脑膜瘤的组织学特征与成人人群不同。因此，WHO分级系统可能无法反映肿瘤风险，尤其是复发。随着未来更多病例进行分子分析，这将更加明显。为了更好地了解和管理儿童脑膜瘤，需要开展更多的多中心研究。

参考文献：

Mattey LR, James Z, Lilo T, El Adwan Y, Scala MR, Kamaly-Asl I, Mallucci C, Leach P. Paediatric meningiomas: a multi-centre case series of 27 patients. Childs Nerv Syst. 2024 Nov 29;41(1):13. doi: 10.1007/s00381-024-06684-2. PMID: 39612013; PMCID: PMC11607018.