ASCO 2023丨周清教授:挑战非小细胞肺癌RET耐药,新一代RET抑制剂A400 I期数据公布,惊艳亮相ASCO!

时间:2023-06-20 09:53:17   热度:37.1℃   作者:网络

编者按

一年一度的全球肿瘤学盛会——第59届2023年美国临床肿瘤学会(ASCO 2023)年会已于美国芝加哥顺利召开。

多项中国研究受邀在ASCO 2023年会进行口头报告,由广东省人民医院周清院长牵头的一项“新一代RET抑制剂KL590586治疗RET突变实体瘤患者的Ⅰ期研究结果”入选 ASCO 2023口头报告。梅斯医学特邀周清教授分享该研究思路和最新成果,并作相关领域专访。

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Q1:周教授您好,RET融合/突变在非小细胞肺癌中约占1%~2%,属于较为罕见的突变,针对性的靶向药物不多,请您简单谈一谈目前国内RET融合阳性非小细胞肺癌治疗现状如何?

周清教授:RET基因融合在肺癌相对少见,甚至可以说是罕见,发生率仅约1%-2%。但小靶点通常也有非常大的获益,即使发生率不高,由于肺癌整体发病率最高,在大基数背景下,1%-2%也是非常庞大的群体。

针对RET基因融合非小细胞肺癌,国内目前已获批两款RET抑制剂,分别是普拉替尼和塞普替尼。普拉替尼最先获批上市,用于既往含铂类化疗进展后的RET融合非小细胞肺癌,塞普替尼可作为一线及标准化疗后的二线治疗。

虽然已有两款选择性RET抑制剂,但临床需求仍未被满足。为什么这么说呢?很重要的一点是,如在EGFR和ALK家族中,既有可依赖的EGFR抑制剂,又有可依赖的ALT抑制剂,但仍面临耐药的问题。因此需要进一步的研发探索,来克服RET抑制剂耐药进展后,后续无靶向治疗选择的问题。其次,针对当前已有的RET抑制剂,能否更好地提高疗效或降低毒性,都是临床未被满足的需求。

也正是基于此,各大制药公司也在不断地开发新一代可选择性RET抑制剂以满足临床需求:第一是克服耐药,第二是疗效和安全性双优。

此次ASCO大会,我们口头报告的是以吴一龙教授为领导PI在国内开展的多中心临床研究的结果。这是来自四川科伦生物制药公司自主研发的、二代的选择性的RET抑制剂,其在结构上对RET有更高的选择性,具体表现在:第一,对比其他靶点如V-EGFR,其对RET有更强的针对性;第二,能够覆盖G810等已知耐药突变及其他获得性耐药。正是基于这两点,可以称之为二代高选择性RET抑制剂。

Q2:由您团队开展的新一代RET抑制剂KL590586,用于RET突变实体瘤患者Ⅰ期研究结果”入选 ASCO 2023口头报告,您介绍下这项研究开展的主要背景及目前的主要结果?

周清教授:关于这项研究开展的背景,正如我前面提到的,针对RET抑制剂的研发不只是短期的研究。为克服传统RET抑制剂耐药问题同时进一步地提高疗效和降低毒性,我们正在积极开发二代新型高选择性RET抑制剂。

这项关于科伦的新药KL590586(A400)研究是一项经典的Ⅰ期剂量爬坡和剂量扩展设计试验。剂量爬坡指从非常低剂量如10mg qd到20mg、40mg、60mg、90mg,直到最高120mgqd。经过不断的升阶,找到合适的可扩展到Ⅱ期试验的剂量。经过爬坡剂量设计,我们最终选择的剂量是90mg和60mg,并对两个剂量组同时做扩展。经过扩展并积累更多样本量后,我们又从90mg和60mg中最终选择了90mg作为Ⅱ期的推荐剂量。

之所以做这样的爬坡和扩展,并选择90mg作为Ⅱ期推荐剂量,是因为我们看到随着剂量的升高,药物动力学与剂量有明显的相关性,毒性随着剂量的升高呈现出增强的趋势。当剂量增加至120mg时,虽然没有出现DLT(剂量限制性毒性),但是毒性确实比90mg和60mg时增强,而且部分患者出现尿储留等特殊不良反应。因此,我们停止剂量爬坡,并将120mg作为最高的剂量。但是,我们会倒退一档剂量级,即对90mg作为扩展剂量,这是我们本项研究在剂量上的摸索过程。

同时,基于药代动力学的特点发现血浆血药浓度≥60mg,即60mg、90mg、120mg剂量级,尤其是90mg和120mg两个剂量级对既往G810系列耐药突变有非常好的覆盖作用。因此,基于克服耐药和毒性考量,最终确定90mg剂量级,后续还会有更完整的疗效和安全性数据。

作为Ⅰ期研究,安全性也是大家最关心的。理论上,药物对RET融合选择性越高,针对性越强,毒性就越低。但是,临床前数据是否能够最终成功转化临床,毒性分析结果十分重要。从数据分析可以看出,大多数相关不良反应均属Ⅰ/Ⅱ级,总体Ⅲ级不良反应约23%,划分至不同不良反应中Ⅲ级发生率仅约1%-2%,是非常低的。而且,对比普拉提尼和塞普替尼相对较高的血液学毒性如白细胞下降、贫血、血小板减少,和抗血管反应等,A400的不良反应更多集中在单一肾损害或便秘,血液学毒性和心血管毒性相对较少,仅出现约2%的Ⅲ级贫血。因此,结构上的高选择性不仅耐受性会更好,毒性也有所差异。

对于疗效性。本次报告不局限于RET融合型的非小细胞肺癌,还包括RET突变甲状腺髓样癌和其他少见癌种如胰腺癌和卵巢癌,不过样本量较少,整体肺癌为主。结果显示,在各个癌种中,总体有效率可达63%,疾病控制率达90%以上。绝大多数患者肿瘤负荷明显下降,RET融合非小细胞肺癌,尤其是初治、未接受系统全身治疗的非小细胞肺癌患者中,有效率可高达80%以上!对于既往经治患者,有效率也接近70%,疾病控制率在90%以上。这样的有效率,尤其在一线治疗中,属实非常惊艳!

对于克服耐药问题。在所有入组患者中,15%患者既往接受其他RET-TKI治疗包括多靶点RET-TKI或选择性RET-TKI(7例)。在7例既往接受塞普替尼和普拉替尼治疗患者中,其中5例达到PR,2例虽未达到PR但整体是获益的。由于样本量问题目前尚无法评估有效率。但也带来非常好的信号,即5/7患者可PR获益,有希望实现二代RET抑制剂克服耐药的预期结果。

对于脑转移患者。本项研究专门选择6例颅内转移可评估患者(转移灶>1cm),5例患者达到PR,其中3例颅内转移灶完全消失,达到CR!因此,A400在脑转移患者中的疗效也是非常惊艳!

在本项Ⅰ期研究探索中,虽然总体样本量偏小,但无论在克服耐药、脑转移,还是毒性耐受性方面,均得到非常鼓舞人心的信号。目前我们正在开展Ⅱ期更大规模的注册性研究,若能如期取得满意的数据,那么相信这款药物有望服务于临床实践。

Q3: 新一代RET抑制剂在抗肿瘤活性与安全性中表现出强大的潜力,不过要达到疗效与安全性双优,您认为还需要突破哪些障碍?

周清教授:新一代靶向药,无论是RET抑制剂还是其他新药,均是通过分子结构上的改造达到更好的疗效、更低的毒性和更长久的缓解持续时间。

对于A400,由于目前尚未获得中位PFS及持续缓解数据,只能肯定的是,近期有效率非常高,我们也期待未来能够获得更长、更持久的缓解。关于耐药,由于不同耐药机制尚不十分清晰,想要覆盖所有不同的耐药机制克服耐药问题,未来还需探索。此外,我们也非常关注和期待其克服耐药的持续时间,未来还是要一步一步地前进,不断地开发新药更好、更持久地延长患者生存期。

Q4:随着RET抑制剂的不断更新迭代,NSCLC的精准治疗迈入新阶段,各大指南强调了RET融合检测的必要性,到底哪些人群需要行RET基因检测?检测方法又有哪些?

周清教授:没有发现就没有获益,当今时代,一定要高度重视基因检测。对于肺癌,尤其是非小细胞肺癌,推荐如NGS这种的大panel,可覆盖多种药物靶点。即使不能保证覆盖几百个panel,但至少能覆盖目前国内上市的药物靶点,还能检测到一些未知靶点,以满足临床上少见甚至罕见靶点的检测需求。目前国内已获批部分小panel的NGS,一些科研性质的大panel研究也在探索中。我认为NGS对发现罕见靶点,尤其是一些未知变异类型来说非常重要。

当然PCR、FISH等也有自身的优势如快捷、性价高等,有一定的临床使用价值。但是从广覆盖、零遗漏来说,NGS仍具有独特的优势,也希望未来能够出现性价比更高的NGS检测应用于临床。

专家简介

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 周清  教授  

主任医师,博士研究生导师

广东省人民医院肿瘤医院院长,广东省肺癌研究所副所长,肺内二科主任

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)副会长兼秘书长

中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主任委员

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology,Annals of Oncology,Cancer Cell,Nature Reviews Clinical Oncology,Clinical Cancer Research,Journal for Immunotherapy of Cancer,单篇最高影响因子65.011分。:主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部,参加100余项国际、国内多中心临床研究,获得国家科学技术进步奖二等奖一项,中华医学科技奖一等奖一项,广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项,广东医学科学技术奖一等奖一项。

 

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