GVHD预防方案

异基因造血细胞移植 (allo‐HCT) 是首次完全缓解 (CR1) 的高危急性淋巴细胞白血病 (ALL) 成人患者的标准治疗，是预防复发的有效途径，但也可能发生危及生命的并发症，其中移植物抗宿主病 (GVHD) 是发病和死亡的主要原因。目前建议将抗胸腺细胞球蛋白（ATG）作为接受全相合无关供者（MUD）allo‐HCT患者的 GVHD 预防治疗，然而ATG可导致免疫重建延迟，可能导致机会性感染和白血病复发的长期风险增加。许多中心使用移植后环磷酰胺（PTCY）作为接受 MUD-HCT 患者 ATG 的替代方案，尽管在 ALL 中它从未成为前瞻性研究或回顾性分析的主题。

《Cancer》近日发表一项896例患者的回顾性研究，在CR1期接受MUD‐HCT的 ALL 患者中比较了PTCY 和ATG 预防 GVHD 的情况。

研究方法&结果

该研究为多中心回顾性研究，由欧洲血液和骨髓移植学会急性白血病工作组提供数据，纳入患者标准如下：2015年1月1月至2020年6月期间在CR1期接受首次allo‐HCT的ALL患者；年龄≥18岁；10/10 HLA MUD；包括ATG或PTCY的免疫抑制方案；使用外周血或骨髓作为干细胞来源。排除体外去T细胞的移植以及使用脐带血作为干细胞来源的移植。

 

主要研究终点为无白血病生存期 (LFS) 。次要终点为：（1）总生存期 (OS)，(2) 复发率 (RI)，(3) 非复发死亡率 (NRM)，(4)2-4级和3-4级急性 GVHD 的发生率，(5) 慢性 GVHD 和广泛慢性 GVHD 的发生率， (6) 无3-4级急性GVHD、慢性 GVHD 和复发的生存期（无GVHD无复发生存期 [GRFS]）。

患者、供者和移植

共896例患者纳入分析，其中779例接受ATG、117例接受PTCY，作为免疫抑制方案的一部分。患者、供者和移植特征的详细信息列于表1。PTCY组患者更年轻（中位年龄40 vs. ATG组43岁；p=0.04）、最近接受治疗（allo‐HCT的中位年份2018 vs. 2017；p=0.0008）、Karnofsky体能评分<90的频率更高（30% vs. 20%；p=0.01），除此之外两组间HCT-共病指数相似、疾病亚型无差异。几乎所有患者均接受以外周血为干细胞来源的MUD‐HCT。大多数患者中预处理方案为清髓性。

PTCY 组的免疫抑制方案最常包括环孢素 A 或他克莫司联合MMF(64%)，22%的病例单独使用钙调磷酸酶抑制剂。ATG 组大多数患者接受环孢素 A 联合甲氨蝶呤 (64%) 或 MMF(15%) 治疗。

植入和GVHD

PTCY 和 ATG 组的植入率分别为99.1%和98.6% (p=1.0)，两组的2-4级和3-4级急性 GVHD 的累积发生率相似（表2，图1A、B）。与 ATG 组相比，PTCY组的慢性GVHD和广泛性慢性GVHD发生率较高但未达到统计学差异（2年时分别为36%和27% [p=0. 13]和17% vs. 10%[p=0.09]；表2，图1C、D）。

在 Cox 模型中，免疫抑制类型对急性 GVHD 或总体慢性 GVHD 的风险无影响，但与 PTCY 组相比，ATG组广泛性慢性 GVHD 的风险降低（风险比 [HR]=0.54；p=0.041；表3）。

复发和非复发死亡率

PTCY 组的中位随访时间为19个月，ATG组为24个月。在单变量分析中，ATG组的2年累积复发率高于 PTCY 组（25% vs. 18%；p=0.046；表2，图2），但在校正了其他预后因素的 Cox 模型中未证实该效应（表3）。在其他变量中，与男性供者相比，女性供者的复发风险降低，与骨髓作为干细胞来源相比，使用外周血降低（表3）。

两个研究组之间 NRM 的累积发生率没有显著差异（表2，图2）。此外，在多变量分析中，未观察到免疫抑制类型对 NRM 风险的影响。受者年龄增加是 NRM 风险增加的唯一相关因素（表3）。

PTCY 组中117例患者中的12例死于移植相关并发症，主要死于感染 (n=8；6.8%)，其他死亡原因为GVHD(n = 2；1.7%) 和继发性恶性肿瘤 (n = 1；0.9%)，1例患者的死亡原因不明。ATG 组中110/779名患者死亡，无疾病复发，最常见死于感染 (n=41；5.3%) 和GVHD(n=37；4.7%)，其次为多器官衰竭 (n=6；0.8%) 和继发恶性肿瘤（n=3；0.4%）。

生存

PTCY 组的2年 LFS 率明显高于 ATG 组（71% vs. 59%；p=0.01；表2，图2）。在多变量分析中证实了 ATG 的作用（HR=1.57；p=0.045）；在其他变量中，与男性供者相比，女性供者的低FS风险降低（表3）

与 ATG 组相比，PTCY组的2年 OS 和 GRFS 率较高，但差异未达到统计学显著性（表2，图2），并且在 Cox 模型中未观察到显著影响。OS 降低的风险随着受者年龄的增加而增加，而Ph 阳性较Ph 阴性 B 细胞前体 ALL 的 OS 降低。与 Ph 阴性 B 细胞前体 ALL 相比，T细胞前体 ALL 的 GRFS 改善，与男性受者相比，女性受者的 GRFS 改善（表3）。

总结

该研究纳入896例患者，其中779例接受ATG、117例接受PTCY，作为免疫抑制方案的一部分。在单变量分析中，两组之间急性和慢性 GVHD 的累积发生率无显著差异。PTCY组2年时的累积复发率较低 (18% vs. 25%；p=0.046)，对非复发死亡率无显著影响（11% vs. ATG组16%；p=0.29）。PTCY 组和ATG 组的2年无白血病生存率 (LFS) 和总生存率分别为71% vs 59%（p=0.01）和82% vs 74%（p=0.08）。在多变量分析中，与 PTCY 相比，接受 ATG 与广泛性慢性 GVHD 风险降低相关（风险比=0.54；p=0.04）和低LFS风险增加相关（风险比=1.57；p=0.045）。

该研究首次比较了 CR1 期接受 ATG 或 PTCY 作为免疫抑制方案一部分的成人ALL的MUD‐HCT结果。尽管ATG 被认为是标准治疗，但尚未在前瞻性试验中评价 PTCY 给药。单变量和多变量分析的结果表明，PTCY与 LFS 改善相关，在 Cox 模型中其也与广泛性慢性 GVHD 风险增加相关。

作者认为，尽管广泛性慢性 GVHD 的风险降低，但与 PTCY 相比，使用 ATG 与接受10/10 HLA MUD allo‐HCT的 CR1 成人 ALL 患者的 LFS 较差相关。该效应可能是多因素的，但主要与疾病复发风险相关。该研究结果还需要在前瞻性试验中进行验证。

参考文献

Giebel S,et al. Posttransplant cyclophosphamide versus antithymocyte globulin in patients with acute lymphoblastic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation from matched unrelated donors. A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Cancer . 2023 Sep 1. doi: 10.1002/cncr.35004.